非小细胞肺癌ⅢAN2处理共识
肺部肿瘤 2017-04-17 15:54肺癌治疗www.zhongliuw.cn
在欧美国家，上个世纪80年代以前，大部分N2的首选治疗策略为单独的放射治疗[1, 2]，2年生存率在4%~11%之间[3]。日本的Naruke、美国的Martini于1980年代分别报道了手术能使小部分的N2患者长期生存[4, 5]。之后一系列的研究
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在欧美国家，上个世纪80年代以前，大部分N2的首选治疗策略为单独的放射治疗[1, 2]，2年生存率在4%~11%之间[3]。日本的Naruke、美国的Martini于1980年代分别报道了手术能使小部分的N2患者长期生存[4, 5]。之后一系列的研究显示，N2的术后生存率存在极大差异，5年生存率在6%--35%之间，这些研究也提示，术前发现的N2、多站N2、隆突下淋巴结转移和腺癌4个因素是N2患者手术疗效不佳的重要影响因素[2]。
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我国的情况不同于西方国家，一直以来大部分的N2是外科的对象，5年生存率在15%左右[6-8]。
显然，从预后看，ⅢA期之N2非小细胞肺癌，实际上是一组异质性相当明显的疾病。N2的不同情况，决定了其不同的预后和不同的治疗策略。因此，细分N2就显得相当必要。
中国抗癌协会肺癌专业委员会于2008年3月7-8日，讨论了非小细胞肺癌ⅢAN2的处理，形成了如下共识：
1. ⅢAN2非小细胞肺癌，应进一步细分为ⅢA1、ⅢA2、ⅢA3、ⅢA4。
ⅢA1：切除标本最后的病理学检查偶然发现的N2转移；
IIIA2：术中发现的单站淋巴结转移；
IIIA3：术前分期（纵隔镜、其它的淋巴结活检或PET/CT)发现的单站或多站淋巴结转移；
IIIA4：巨块或固定的多站N2淋巴结转移
1987年，Martini和Flehinger提出了根据预后将N2分成临床N2和显微镜下N2两大类，临床N2的完全性切除率18%，5年生存率9%，而显微镜下N2的完全性切除率达53%，5年生存率34%[9]。2000年，Andre再次确认了CT扫描发现的N2术后5年生存为7%，镜下N2的5年生存率29%，其中单站的镜下N2达34%[10]。相隔20多年，两组研究的预后基本相似，证明了将N2细分为临床N2和镜下N2两大类基本可行。1997年Ruckdeshel等根据纵隔镜下淋巴结转移数目提出将IIIAN2细分为4类，即IIIA1~4[11]，之后于2003年进一步修订而成为美国胸科医生学院的分类标准[12]。这一分类的特点，是将临床N2进一步分为巨块和非巨块两类，前者完全不属于外科范围，后者手术的作用仍需商榷。还有一种分类是在N2的基础上，根据原发肿瘤大小来决定治疗策略，其认为T3N2者完全不能从手术中获益，T1N2、T2N2是否手术根据N2的状况决定[1]。
本此共识会上，我国的专家们一致同意将N2按Ruckdeshel分类法进一步细分，以便有效的指导我国的IIIAN2非小细胞肺癌的治疗。这里所谓的巨块淋巴结（bulk），指的是在螺旋CT扫描图上短径超过2厘米特别是有节外侵犯的淋巴结。
2．影像学诊断的N2，应通过纵隔淋巴结活检证实
一直以来，影像学上的N2和病理N2的一致性存在争论。我国的研究发现，术前临床TNM分期和术后病理TNM分期的一致性仅为45%，最主要的影响因素是对N状态的判断[13]。2007年一项包括5111例患者的系统分析显示，CT诊断N2的敏感性为51%（95%CI，47%--54%）特异性86%（95%CI，84%--88%），40%CT诊断为淋巴结转移的实际为良性，20%诊断为良性的实际为恶性，这意味着CT诊断纵隔淋巴结是否转移存在着过度诊断或诊断不足两种相反情况[14]。PET诊断N2的敏感性为74%（95%CI，69%--79%），特异性85%（95%CI，82%--88%），同样存在假阳性的问题[14]。因此，影像学诊断为N2的患者，须通过纵隔淋巴结病理检查以进一步确诊。
目前确定纵隔淋巴结是否转移标准的有创手段仍然为纵隔镜检查，6505例的检查结果显示，敏感性为78%，特异性100%，假阳性为0，假阴性11%。其他的有创检查包括经胸针吸活检、经气管支气管针吸活检、支气管超声内镜引导下穿刺活检、食管超声内镜引导下穿刺活检、胸腔镜活检术（表1）[15]。
表1.各种有创检查的适应范围
本此共识会，75.6%的与会专家认为初治临床IIIAN2患者治疗前需要组织学确认，但临床常规执行的只有46.7%。其中CT阴性而PET阳性者，认为需要病理确诊的专家为57.8%，CT阳性而PET阴性者，只有42.2%的专家认为需要病理证实。这些数据反映了我国不少的专家对N2治疗前病理确诊的重要性仅仅停留在认识上，也有待于这些技术在国内进一步积累数据。
3．完全性切除的N2(IIIA1–2)并PS良好的患者，推荐含铂两药方案的术后辅助化疗
从IIIA N2的分类看，IIIA1–2实际上是术中或术后才发现，术前之评价应为临床Ⅰ或Ⅱ期，其治疗策略当为手术为主的综合治疗。近10年的研究已奠定了含铂两药方案辅助化疗在此类型肺癌治疗上的地位，辅助化疗可提高5年生存率13%[16-18]，每治疗15个患者，可使1位患者获得5年生存[19]。
4．完全性切除的N2(IIIA 1–3)患者，不推荐术后常规辅助放射治疗和术后化放疗
IIIA N2完全性切除后是否需要辅助放射治疗一直存在争议，1998年 PORT Meta-analysis Trialists Group关于非小细胞肺癌术后放射治疗的meta分析显示，对IIIA N2而言，辅助放射治疗的意义不清楚[20]。2004年和2005年，两个系统分析仍然不能确定辅助放疗对N2的作用[21, 22]。最近，有两个非随机对照研究认为术后放疗对完全性切除的N2患者有益，一个是包括了7465例患者的SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results Database）观察性研究，死亡危险减少了14.5%（HR:0.855,p=0.0077）[23]。另一个是ANITA的亚组分析，N2组术后放射治疗使5年生存率从34%提高到47%[24]，但该研究的术后放射治疗是由各研究中心自行决定而非随机进行，同时没有统计学分析报告，其结果无可避免存在选择偏移，可信度大打折扣。
尽管共识会上的放射治疗专家强调了N2术后放射治疗的重要性，但根据以上的研究报告，证据强度偏向N2术后辅助放射治疗获益不清楚，因而，专家组不推荐这种情况下的常规放射治疗或化放疗。
5．对，推荐含铂方案的化放疗模式(同期优于序贯）
大量的研究已显示，此类患者单纯手术的5年生存率低于10%[25]。2000年Abdre的研究发现，术前已发现的临床N2非小细胞肺癌患者，单纯外科手术的5年生存率只有3%（多站淋巴结转移）和8%（单站淋巴结转移），近似于IIIB期非小细胞肺癌的治疗效果[10]。，因此，这类患者单纯手术或手术+辅助化疗均难于取得好的5年生存率。最近公布的EORTC08941研究，经病理确诊的N2随机分成两组，术前化疗+手术组的5年生存率15.7%，近似于化疗+放射治疗组5年生存率的14%（HR = 1.06, 95% CI = 0.84-1.35; P = .596）[26]P=.24）[27]。2007年ASCO大会公布的3个新辅助化疗（S9900、IFTC-2和LU22），也未能确定新辅助化疗的地位。因此，目前新辅助化疗+手术的模式也不能常规用于IIIA3病人。。另一个III期临床试验INT0139，化放疗后手术的5年生存率27%，化放疗后继续放疗的5年生存率20%（HR =0.87，95%CI=0.7-1.10，
须注意的是，同期化放疗成功与否，与现代放射治疗技术的采用有密切关系。要求所有的病例均使用三维适形放射治疗技术，如果做不到这一点，对IIIA3非小细胞肺癌是否采用同期化放疗就值得商榷了。
国内不少胸外科医生难于接受单站N2不宜手术的观点，在共识会前关于治疗模式选择的问卷中，37.7%的医生选择了手术+辅助化疗±放疗的模式，53.3%的医生选择了新辅助治疗+手术的模式，仅有9%的医生选择了非手术疗法的同期化放疗或序贯化放疗。尽管在复习高级别临床证据后对IIIA3的治疗达成了上述共识，但专家们也指出，这方面我国高级别的临床证据过于匮乏，需要加强临床研究以回答此临床问题。
6．对N2(IIIA3)非小细胞肺癌化放疗有效同时PS评分为0-1者，推荐肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫，不推荐全肺切除术。如需全肺切除，则不应手术而采用继续放疗。
INT0139研究的亚组分析显示，在放疗45Gy后进行疗效评价，化放疗有效患者行肺叶切除术，5年生存率36%，相对应的化放疗组的5年生存率18%（p=0.002）；而全肺切除的5年生存率22%，同组比较的化放疗组5年生存率24%（p值没有意义）[27]。
7．PS良好的N2(IIIA4)患者，推荐化放疗联合治疗(同期优于序贯），不推荐单独的放射治疗。
1990年代3个III期临床试验确定了序贯化放疗优于单独放射治疗[25, 28, 29]，CALGB 8433研究，序贯化放疗组的5年生存率17%，单独放疗组仅为6%（155例，p=0.012）。RTOG、ECOG、SWOG联合研究共入组452例，5年生存率8%对5%，（p=0.04）。Le Chevalier的研究入组353例，3年生存率12%对4%（p=0.02）。
21世纪初，4个III期临床试验确定了同期化放疗优于序贯化放疗（表2）[30]。
表2. 同期化放疗和序贯化放疗疗效比较
注：MVP=Mitomycin+vindesine+cisplatin; VP=Vinblastine+cisplatin; NP=Vinorebine+cisplatin; EP=Etoposide+cisplatin; NS=no significant
对N2IIIA非小细胞肺癌同期化放疗有利的因素主要有：良好的肺功能即第一秒用力呼气（FEV1）>800cm3、体重下降不超过基础体重的5%、0-1的PS状态。
2005年中国肺癌专业委员会在《局部晚期非小细胞肺癌化放疗共识》中，推荐序贯化放疗作为临床实践中局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，也建议有条件的医院应开展同期化放疗的研究[31]。该共识更多是基于中国幅员辽阔各地放射治疗技术参差不齐而达成的。在本次的共识会上，75.6%的专家推荐同期化放疗应成为N2IIIA非小细胞肺癌的标准模式，但对于条件不够成熟的医院，对同期化放疗仍然应十分慎重。
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