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原创 伽玛刀张南大夫 ICON伽玛刀2022-08-25 05:00发表于上海

36.1引言

肿瘤的放射治疗，以及血管和功能障碍是高效和有效的，并且与最小的毒性相关。随着放射外科在全球的应用不断扩大，认识到与该技术相关的潜在毒性至关重要。本章概述了当前预测哪些患者发生SRS治疗副反应风险较高的 *** ，并讨论了处理这些副反应的 *** 。

SRS的副反应在文献中有很好的描述。术语“放射副反应”(ARE)是一个放射影像学定义，用来描述通过成像方式识别的辐射后变化。根据暴露时间的长短进一步区分AREs。早期/急性AREs发生在辐射暴露的几天内。亚急性AREs(也称为假性进展)通常在放射后12周内出现，晚期影响在治疗后数月至数年出现。这些影响中最令人担忧的是晚期AREs，包括(更典型的是全脑或部分脑分割放疗)脑白质病和放射性坏死(RN)。随着放射外科的日益广泛应用，放射坏死的诊断和治疗已成为临床面临的重要挑战。与早期或亚急性影响不同，晚期改变通常是不可逆的，可以是症状性和进行性。对于诊断和处理常规脑分割放疗毒性的 *** ，以及在全脑辐射中使用调强放疗的海马回避技术的新兴应用的综述，我们鼓励读者参考Brown等人和Smart等人的论文。本章将在放射外科的背景下特别关注放射性坏死。

虽然放射性坏死在放射外科治疗动静脉畸形(AVMs)和脑膜瘤的后一直有报道，其发生率高达23% - 30%，但最近它成为一个越来越重要的话题，因为在许多美国中心接受放射外科治疗的绝大多数患者都有多发性脑转移瘤。随着更多颅内病变的识别和治疗，辐射诱发的副作用增加串联。区分放射性坏死和肿瘤进展是一个重要的和日益增长的临床挑战，因为其在显影时间和影像学表现上的重叠特征而复杂化（Differentiating radiation necrosis from tumor progression is an important and growing clinical challenge that is complicated by their overlapping features in timing of development and relative appearances on imaging.）。

36.2放射性坏死的发生率和发展的危险因素

放射性坏死是立体定向放射外科(SRS)最常见的副作用之一，然而，仍不清楚其真实发生率，部分原因是定义和诊断这种病理存在挑战。虽然被广泛定义为延迟的并发症，但其临床过程可以有很大的不同。在谱系的一端是无症状的患者，其影像学表现为强化病变短暂增大，周围有些脑水肿，几个月后自然消退。另一端是有症状的患者，病变增强，表现为进行性自我持续生长，与周围显著的脑水肿和出血有关，导致肿块占位效应和神经功能下降。据报道，AREs的并发症发生率在5% - 50%之间，这取决于所使用的影像学和临床标准。此外，临床随访时间和使用额外的专门神经影像学来定义放射性坏死是高度可变的。在放射外科治疗的动静脉畸形的多变量分析中，Flickinger等报道，在7年的时间里，30%的患者出现与放射性坏死一致的影像学改变。然而，只有10.7%是症状性的，因此，7年的精算率发展为持续的症状性放射性坏死只有5.05%。在脑转移瘤文献中，放射性坏死的发生率也高度可变，这取决于报道的放射性坏死病例数目是否与放射手术治疗后不同步间点的病变数目、治疗的患者数目或高危患者(仅为幸存者)数目相关。有症状的病例报告，并发症发生率在2%至14%之间。

确定放射性坏死发展的特定危险因素是一个活跃的调查领域。已经确定了一些独立的因素，但人们对这些因素仍然知之甚少。最一致确定的因素是(1)每次分割放射剂量的增加，(2)较大的治疗体积(TV)，特别是以10 Gy和12 Gy体积(V10 Gy和V12 Gy)的测量，以及(3)同步化疗。Blonigen等人报道了V10 Gy体积10.45 cm3和V12 Gy体积7.85 cm3作为单次分割SRS治疗后辐射坏死显著增加的阈值。Chin等人没有发现截止体积，但发现发生放射性坏死的患者中位V10 Gy明显大于未发生放射性坏死的患者(28.4 cm3 vs . 7.8 cm3)，并注意到两组的体积范围显著重叠。Zhao等人基于伽玛刀的预测模型，报道了TVs低于18 cm3时辐射坏死率有望显著降低。同样重要的是要认识到，反复SRS治疗会增加放射性坏死的风险。Sneed等人表明，相比于病变较大的患者或既往接受或同步接受全脑放疗(WBRT)的患者，在同一区域再次接受放疗导致症状性放疗坏死的1年风险为3%-8%。治疗平台(LINAC与伽玛刀)没有显示会影响放射性坏死发展的速度。文献中报道的可变结果可能反映了放射性坏死病理生理学基础上的多因素机制。从实践的角度来看，在我们的机构，对大于直径约3cm(相当于14 cm3)的病变，在SRS治疗之前(如果可能)会进行手术减压，以减少TV，试图将放射性坏死的风险降到最低。当需要再次照射时，我们的机构在第二次SRS治疗中使用分割或外科减瘤来减少TV。

化疗与全脑放疗联合治疗脑转移瘤的结果是正常组织毒性发生率不可接受，而生存率没有提高，因此，传统上在进行全脑放疗时停止化疗。随着越来越多的人使用SRS治疗而不是全脑放疗，不清楚放射治疗和化疗之间需要多大的间隔。最近，作为化疗的延伸，包括中枢神经系统(CNS)渗透靶向治疗和免疫治疗在内的全身治疗也被报道会增加放射性坏死的发展风险。在Colaco等的一项回顾性研究中，37.5%的患者接受了包括白细胞介素-2 (IL-2)、抗CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4)和抗PD 1(程序性细胞死亡蛋白1)药物在内的任何系统免疫治疗，发生了放射性坏死，相比而言，接受靶向治疗的患者有25.0%，接受化疗的患者只有16.9%。随着抗PD 1和联合免疫治疗联合放疗的使用日益增加，不同的结果被报道。Martin等发现联合免疫治疗和SRS治疗的患者放射坏死发生率较高。他们的患者包括肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌患者，有趣的是，放射性坏死风险的增加严重偏向于黑色素瘤患者。相反，Fang等在对137例接受放射外科治疗的黑色素瘤患者进行的1094个病灶的研究中，特别是与化疗患者的放射坏死率相比，没有发现放射坏死率有任何增加。免疫治疗相对于SRS治疗的最佳时机也存在争议，但在同步或非同步免疫治疗与放射外科治疗的黑色素瘤脑转移瘤之间的比较中，没有发现症状性放疗坏死率的一致增加。

同样，在接受靶向治疗的患者中也出现了不一致的结果（ discrepant results）。尤其值得关注的是BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib），这是一种经过验证的临床前放射增敏剂。Patel等人报道，如果SRS治疗同步给予vemurafenib，放射影像学和症状性辐射坏死的比率均显著增加(放射影像学上1年22% vs 11.1%， p<0.001;症状28.2% vs . 11.1%， p <0.001)。相比之下，第二代和第三代BRAF抑制剂似乎没有同样的风险增加。尽管如此，来自东方肿瘤合作组织的共识指南建议在分割放疗前后使用BRAF和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂3天或更长时间，在放疗前后使用1天或更长时间，以降低可能的放射性坏死风险。此外，各种报道也表明，在致癌驱动基因突变的肺癌患者(表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK))或接受酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的患者中，放射型坏死发生率也增加。Kim等人回顾性地回顾了1650例接受2843个脑转移瘤治疗的所有组织学患者，发现8%的总的病变发生放射性坏死。他们报道，如果给予先期SRS和WBRT，同步进行全身治疗显著增加了放射性坏死发生率，(分别为3.7%和8.7%，p = 0.04)，最可能与放射性坏死相关的特异性药物是血管内皮生长因子受体(VEGFR) TKIs和EGFR TKIs(分别为14.3%和15.6%，而非TKIs为6%)。当比较累积发生率时，差异尤其显著，这表明接受这些药物的患者生存期的延长可能也导致了他们发生RN的风险的增加。

考虑到文献中相互矛盾的数据，重要的是要认识到，接受免疫治疗或CNS穿透靶向治疗的脑肿瘤患者发展为放射性坏死的风险可能会增加，这需要在决定初始SRS治疗剂量之前加以考虑。此外，在SRS治疗失败时，放射性坏死的鉴别诊断也需要考虑作为管理规划的一部分。

36.3放射性坏死的病理生理学

虽然没有对放射性坏死的正式定义，但它通常被定义为高剂量辐射导致健康脑组织死亡，在凝固性坏死的中央核心周围引起自我延续（self-perpetuating）、炎症（inflammatory）和脱髓鞘过程（demyelinating process）。放射性坏死的主要组织学表现为凝固性坏死区域，周围是脱髓鞘白质，含有血管壁增厚、硬化和透明样的血管，反应性星形细胞增多，以及广泛的巨噬细胞浸润（The key histologic findings in radiation necrosis are regions of coagulative necrosis surrounded by demyelinated white matter containing vessels with thickened, sclerosed, and hyalinized walls, reactive astrocytosis, and extensive macrophage infiltrates）。

放射性坏死的潜在生物学和病理生理学仍然是一个有争议的话题。在高剂量放疗治疗恶性和良性脑肿瘤以及动静脉畸形后，已经有放射性坏死的报道。正因为如此，放射性坏死发生的潜在机制包括辐射诱导的神经元/胶质细胞损伤(主要是少突胶质细胞)、血管损伤(内皮细胞)和免疫介导的改变[the implicated mechani *** s underlying the development of radiation necrosis include radiation-induced neuronal/glial cell damage (predominantly oligodendrocytes), vascular injury (endothelial cells), and immune-mediated changes.]。目前认为，高剂量辐射暴露后内皮损伤是最初的损伤，随后内皮损伤导致血管内血栓形成和随后的缺血，导致凝固性坏死(endothelial injury following exposure to high-dose radiation is the initial insult, which then leads to the development of intravascular thrombosis and subsequent ischemia, resulting in coagulative necrosis.c)。辐射引起的局部缺血或内源性损伤会导致少突胶质细胞损伤，从而导致脱髓鞘(Ischemia or intrinsic injury from radiation yields oligodendrocyte damage and consequently demyelination)。此外，导致的缺血和细胞损伤可能会诱导小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞来源的细胞因子的激活和释放。促炎细胞因子，如IL-1 α、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和IL-6的上调，可以启动趋化因子网络，如CXCL12 (CXC motif趋化因子配体12)/CXCR4 (CXC 基序趋化因子受体4)轴，然后可能有助于这些病变所显示的大部分进展性[the resulting ischemia and cellular injury likely induces the activation and release of microglial, macrophage, and lymphocyte-derived cytokines. Upregulation of pro-inflammatory cytokines, such as IL-1 alpha, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), and IL-6, can initiate chemokine networks such as the CXCL12 (CXC motif chemokine ligand 12)/CXCR4 (CXC Motif chemokine receptor 4) axes, which then likely contributes to much of the progressive nature demonstrated by these lesions.c]。其中，乏氧诱导因子-1 α (HIF-1 alpha)由活化的小胶质细胞释放，可能导致血管内皮生长因子(VEGF)上调。众所周知，血管内皮生长因子(VEGF)在放射性坏死区域升高，早在治疗后4周就能检测到。已经证明在辐射坏死的小鼠模型中VEGF会随着时间的推移而增加。VEGF过表达促进血管生成并导致血管渗漏的发展，这有助于血脑屏障(BBB)的渗透性，并导致放射性坏死中所见的血管源性水肿[VEGF overexpression promotes angiogenesis and results in development of leaky blood vessels, which contributes to the permeability of the blood–brain barrier (BBB) and the resulting vasogenic edema seen in radiation necrosis.]。

放射性坏死的延迟表现和进行性是一个挑战。在SRS治疗过的组织中常见弥漫性细胞浸润T细胞和活化的巨噬细胞。浸润的巨噬细胞容易表达促炎细胞因子，如TNF-α和IL-6，支持放射性坏死的一个重要免疫方面。有趣的是，放射性坏死的一种假说可能解释这种疾病的迟发性和进行性，这是一种潜在的自身免疫病因。如果少突胶质细胞受损或溶解，导致细胞内成分(放射几个月后可以在脑脊液中检测到的髓鞘碱性蛋白)被释放，然后再被大脑免疫细胞接触到，可能会导致持续的脱髓鞘和进一步的炎症。在放射性坏死标本中，已报道了一种称为延迟辐射诱导的血管性白质脑病的过程。T细胞通常弥漫性分布在组织中;然而，Rauch等人也证实了中小血管的跨壁浸润，提示可能存在免疫驱动的活跃血管过程。此外，虽然罕见，但也有少数病例报道了远离SRS治疗部位的放射性坏死。这些病例中胼胝体和室周室管膜下区域的累及进一步支持了初始SRS暴露后自身免疫反应引起的少突胶质细胞损伤。

36.4诊断放射性坏死

36.4.1症状

如上所述，许多患者在影像学上出现显著改变，但没有并发症状。与任何脑肿块一样，症状更多是由其大小尺寸、周围脑水肿的范围和在大脑中的位置决定的，而非潜在的病理。因此，这些症状通常与颅内压增高(头痛、意识混乱和精神状态改变)、局灶性神经功能障碍(如运动无力、感觉丧失、语言障碍和步态失衡)或癫痫发作有关。有研究认为，疲劳和认知功能障碍更可能与辐射损伤有关，但这一数据尚未得到证实。在我们的医院经验中，磁共振成像(MRI)的广泛变化而没有神经系统症状往往表明放射性坏死。非肿瘤患者在治疗12个月后出现与放射治疗病灶相关的新发病症状应引起对放射坏死的关注。然而，对于肿瘤患者，症状的时间不能作为可靠的放射性坏死标志，因为这与肿瘤复发的时间有明显的重叠。在这一人群中，影像学方面已经做了很多工作，试图区分这两种诊断。

36.4.2 常规平扫或钆剂增强MRI

考虑到MRI分析依赖于血脑屏障的通透性，通常有对肿瘤复发和放射性坏死两者难以区分的影像学改变。恶性肿瘤通常会导致血脑屏障破坏，使钆剂离开血管内空间进入组织，从而在成像上增强对比度（This often shows indistinguishable imaging changes for both tumor recurrence and radiation necrosis, given the reliance of MRI *** ysis on the permeability of the BBB. Malignancy typically causes BBB breakdown allowing the gadolinium dye to leave the intravascular space and enter the tissues resulting in contrast enhancement on imaging.）。放射性坏死，作为一种炎症过程，同样会破坏血脑屏障，在MRI对比扫描上显示类似的增强。因此，在这两种病理中，钆剂增强T1加权MRI显示病变边缘强化，中心区域无强化被认为是坏死。所有的放射性坏死病例中都可见中央坏死在，但许多肿瘤也包含明显的坏死区域，这进一步混淆了影像学的解释。肿块占位效应可能是由于病变本身，或者更多的是由于广泛的病变周围脑水肿，被视为周围大范围的液体衰减反转恢复(FLAIR)信号异常，这在肿瘤坏死和放射性坏死中是相同的。虽然已有充分的文献证明，使用病变形态学往往不足以区分这两种诊断，但在日常实践中，许多肿瘤会表现为实质性圆形的再生长区，一些放射性坏死病变会表现出“伪足”、“瑞士奶酪”、“切甜椒”或“肥皂泡”的特征变化（“pseudopodic,” “Swiss cheese,” “cut bell pepper,” or “soap bubble” changes），这是Kumar等最初描述的，可用于诊断(图36.1)。虽然尚未发现脑叶或小脑幕上与小脑幕下的位置与发生RN的风险相关，但根据我们的医院经验，脑室周围的位置似乎增加了RN的风险。最后，Sneed等报道，在治疗的2200个转移瘤病灶中，病灶再生长活检显示9.2%的肿瘤复发，5.4%的孤立性放射性坏死，1.4%的肿瘤复发和坏死合并。研究发现，在一定比例的患者中，这些病变包含放射性坏死和肿瘤组织的成分，这进一步复杂化了诊断，并说明需要更详细的空间成像。

图36.1(第1行)SRS治疗后18个月肺癌患者T1加权钆增强轴位MRI显示假足改变，并伴有病灶周围T2 FLAIR改变增加，提示RN病变。(第2行)同一患者第2病灶T1加权钆MRI切甜椒变化，其周围脑水肿比例较高。(第3行)相比之下，SRS治疗后2年的黑色素瘤患者在T1加权钆剂MRI上发现临近RN的结节性生长和周围明显的FLAIR信号改变。

Dequesada等在2008年提出了使用T1和T2加权图像匹配技术来创建病变系数。病变系数的定义是，在T2加权序列上看到的病变结节部分的横切面面积与在相应轴位切片上T1加权钆剂后增强序列上的增强扫描所包围的面积之比。病变系数小于等于0.3提示放射性坏死。然而，后续验证该技术的尝试最终表明，它在区分放射性坏死和肿瘤复发方面的阳性预测价值较低。

36.4.3 弥撒加权成像

表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient，ADC)是基于弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)的MRI序列，也是根据肿瘤细胞的超细胞性来区分肿瘤与放射性坏死。从理论上讲，肿瘤复发应该会导致水扩散受限，从而降低ADC比率，因为与放射性坏死相比，肿瘤复发的细胞数量增加了。然而，复发的肿瘤细胞数量多变，许多再生长的肿瘤有明显的坏死核心，阻碍了明确诊断参数的发展(图36.2)。

图36.2(第1行)图36.1(第2行)显示两个RN病变均未见弥散受限，而图36.1中再次生长的肿瘤也见弥散受限。

36.4.4磁共振波谱

这种成像技术检测脑内N -乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)和 *** 酸(Lac)标准代谢物水平的变化。NAA是神经元功能的标志，这种代谢物的减少表明神经元细胞死亡或损伤，这些事件在辐射损伤后已经有记录。然而，神经损伤的机制，不能用这种技术来区分，可能包括从辐射诱导的凋亡到支持细胞损伤和局部细胞因子释放。Cho是细胞膜生物合成和周转的标志。Cho的增加表明细胞增殖增加，理论上应该在肿瘤生长中更高。Cr是能量代谢的标志，通常被认为是保持稳定的，因此被用作比较对照。在鉴别肿瘤与放射性坏死时，肿瘤往往具有较高的Cho/NAA和Cho/Cr比值，而较低的NAA/Cr比值(图36.3)。然而，区分两种诊断的比值临界值在文献中有很大差异，应该注意的是，这些数据大多集中在胶质瘤的影像上，可能不完全适用于其他病理。

图36.3伴左侧脑室周围病变的 *** 腺癌患者在初始18 Gy单次分割SRS治疗后1年接受了7 Gyx2 的SRS治疗。磁共振T1加权钆剂显示脑室周围病变再次生长(左上)。FDG-PET(左下)提示病变边缘代谢增加，增强边缘的MR波谱(右下)显示Cho/Cr和Cho/NAA比值升高，这与肿瘤有关。然而，值得注意的是，NAA峰右侧较大的 *** 酸/脂质峰提示RN。手术切除组织病理显示只有RN。

Kimura等人使用单体素波谱报告了Cho/Cr比值>2.48预测肿瘤，但Schlemmer等人报道了一例Cho/Cr比值为1.53[的肿瘤。Weybright等使用二维化学位移成像(CSI)报告了他们的人群中，肿瘤的Cho/Cr中位数为2.52，放射性坏死的为1.57，肿瘤的Cho/NAA中位数为3.48，放射性坏死的为1.31，肿瘤的NAA/Cr中位数为0.79，放射性坏死的为1.22。他们承认，每组的范围，然而，所有3个比率，特别是NAA/Cr重叠。大脂质峰(Lip)和Lac峰指向坏死区域，Lip/Cho和Lac/Cho比值也得到研究。Chernov等报道，与单体素光谱相比，多体素光谱在他们手中产生了100%的诊断准确性。他们使用的截断比率是(1)NAA/Cho比值>3.0结合Lip/Cho比值&<3.0(诊断肿瘤)和(2)Lip/Cho比值>3.0(考虑与放射性坏死一致)。然而，鉴于文献中MR波谱在准确预测肿瘤和放射性坏死方面的能力存在显著的可变性，其敏感性和特异性仍存在争议。

36.4.5 MR灌注

MR灌注使用动态敏感性加权对比增强成像来确定相对脑血容量(rCBV)。作为微血管密度的一种测量 *** ，rCBV在放射性坏死中通常会减少，因为小血管损伤是其发展的基础。相反，肿瘤再生长促进血管生成，促进细胞营养和生存，因此在MRI上增强rCBV，增加灌注。MR灌注是目前可用的影像学选择中首选的技术(图36.4)。其原因之一是它提高了空间分辨率，并在后期处理中对其结果进行颜色编码。区分肿瘤与放射性坏死的rCBV截断值也存在可变性，这种可变性可能不仅与所研究的病理不同有关，也可能与MR灌注技术本身的不同有关。这些技术包括动态磁化率对比(DSC)T2加权MRI灌注、动态对比增强(DCE) T1加权MRI灌注和动脉脊柱标记。深入理解MR灌注成像的复杂性超出了本章的范围。Mitsuya等报道采用DSC灌注获得的rCBV >2.1鉴别发性脑转移瘤的敏感性为100%，特异性为95%。然而，Barajas等报道，使用DSC灌注，rCBV截断值为1.75，并不是区分复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)与放射性坏死(敏感性79%，特异性72%)的可靠 *** 。Metaweh等对高级别脑胶质瘤的研究报道了相似的敏感性和特异性(78%和80%)。Zakhari等报道，使用DCE灌注，CBV仍然是肿瘤的最佳预测指标，肿瘤中位CBV为8.39，放射性坏死中位CBV为5.86。Chuang等人对13项研究的荟萃分析证实，对比增强病变中平均rCBV的肿瘤复发率明显高于放疗损伤。他们也证实在相同的研究中，肿瘤中Cho/Cr的平均比值再次较高，他们提出将MR波谱与灌注相结合以提高诊断的准确性。

图36.4 如图36.1所示RN（放射性坏死）病变的MR灌注。彩色图叠加T1 MRI加钆计显示RN区域以蓝绿色为主，而正常相邻的绿色/ *** /红 *** 域较少。

36.4.6正电子发射断层扫描(PET)

特别是在肿瘤和转移瘤的研究中，核医学成像的应用越来越广泛。尽管早期对单光子发射计算机断层扫描(SPECT)有一些兴趣，但今天最常用的技术依赖于PET。最广泛使用的是PET与2-脱氧-2-[18F]氟-葡萄糖(FDG)结合，通过检测葡萄糖摄取来测量细胞代谢。代谢活性较高的恶性病变，由于其葡萄糖摄取较高，显示为较亮的病变。遗憾的是，由于正常脑组织对葡萄糖的基础吸收水平很高，在身体的非中枢神经系统区域FDG-PET没有那么有用。有报道称FDG-PET的敏感性和特异性分别高达75%和81%，但也有报道称FDG-PET的敏感性和特异性分别低至65%和40%。PET扫描使用氨基酸检测，特别是11C -蛋氨酸PET标记的同位素，现在显示出重要的前景。然而，由于其半衰期短，且需要现场回旋加速器，对其使用仍然相对有限。

到目前为止，还没有足够准确的金标准成像技术来诊断放射性坏死。由于缺乏一种特定的影像学测试来可靠地区分放射性坏死和肿瘤再生长，我们的医院继续严重依赖组织的组织学分析，因为研究表明，区分放射性坏死和肿瘤复发的准确性>98%。对于那些不适合手术治疗的患者，3- 6个月的标准T1加权钆剂增强MRI和FLAIR序列MRI的连续成像最终也可以鉴别诊断，大多数患者的放射性坏死是自限性的。目前，正在讨论液体活检的可能性，因为Koch等报道，在GBM患者中，膜联蛋白（annexin ）V阳性微泡可以脱落到血液中，并可以通过测量来区分两种诊断。在脑肿瘤患者的脑脊液中也可以检测到肿瘤来源的突变DNA等生物标志物，因此可以想象，未来可以通过该 *** 进行区分。

36.5放射性坏死的治疗

如上所述，许多辐射引起的病变无需干预就能自行消退。虽然没有临床或影像学参数显示可以预测病变的可能发展，但随着时间的推移，放射性坏死改善的可能性增加，高达76%的病变在初步诊断后18个月消失。然而，高达25%的病变可能无法通过单纯的药物治疗得到改善，因此需要某种形式的干预。因此，放射性坏死的管理和治疗因症状而异。如果患者的临床情况和成像看起来与放射性坏死最一致，那么无症状的、小的、无进展的病变可以每6 ~ 12周进行连续MR成像保守治疗，直到病变消退。如果病人出现症状，就可以进行药物或手术治疗。

36.5.1药物治疗

对症状性放射性坏死的一线药物治疗是皮质类固醇。类固醇被认为具有抗炎作用，稳定血脑屏障，减少脑水肿。然而，单独使用类固醇并不能改变放射性坏死的过程，除非出现症状，否则没有必要使用类固醇。如果确实出现症状，应给予可控制症状的最低剂量的类固醇，并应反复尝试停用类固醇，直到病变或症状恢复。遗憾的是，由于其副作用，一些患者无法忍受这种药物，而另一些患者尽管接受了治疗，仍继续出现症状。多种其他药物疗法，包括阿司匹林、非甾体抗炎药、抗凝剂、己酮可可碱和维生素E补充剂，都已被报道对治疗放射性坏死有疗效，尽管尚未证明有一致的结果。高压氧是一种不太常用的治疗 *** ，在很大程度上是因为输送的局限性。这种疗法被认为可以增强缺氧组织中的血管生成和氧气输送。虽然还没有进行大规模的研究，但小规模的试验也显示高压氧对患者的成像和症状有改善。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，是唯一一种在随机试验中被证明对治疗放射性坏死有效的药物。虽然尚不清楚贝伐珠单抗如何解决放射性坏死，但作为一种VEGF抑制剂，它是一种非常有效的非甾体治疗周围脑水肿的 *** 。Levin等在一项具有里程碑意义的随机安慰剂对照研究中对14例患者进行了研究，所有贝伐单抗治疗的患者在影像学和症状方面均有改善，而安慰剂组患者均无改善。同样，Gonzalez等表明，贝伐珠单抗治疗可降低放射性坏死的MRI FLAIR异常和T1加权的钆对比剂后的异常。这些发现表明，血管渗漏和相关的脑水肿减少是其作为一种治疗策略的结果。贝伐珠单抗的使用也使这些患者所需的每日地塞米松剂量减少。然而，值得注意的是，这种治疗策略可能有显著的副作用，并不是所有患者都能耐受。

6.5.2手术治疗

对于药物治疗无效的病变，或者需要通过组织诊断来排除肿瘤再次生长的患者，手术治疗也会有所帮助。除了提供明确的病理外，去除病变是缓解肿块占位效应引起的神经系统症状的最快速的 *** ，通常可以最快地减少类固醇的剂量，因为比药物治疗更快消除脑水肿。由于这一理论基础，放射性坏死的标准手术治疗一直是开颅手术。手术的目的是切除整个强化区域，因此对于大脑中容易接近的病变和健康到可以接受全身麻醉的患者来说手术是首选。Nath等人对SRS治疗后病灶重新生长的患者的研究表明，积极的手术切除不仅能很好地控制病灶的局部，还能通过病理对整个病灶进行完整的分析。第二点的重要性在同一章中得到了强调，作者表明，即使与那些显示不到2%的所切除的病变是肿瘤的患者相比，那些所切除的病变完全没有显示出有肿瘤的患者的生存率会显著提高（The importance of the second point is highlighted in the same chapter where the authors showed that survival was significantly improved in those patients in whom the resected lesion showed absolutely no tumor, even when compared to those whose resected lesions showed less than 2% of the lesion being tumor.）。考虑到这些数据，在我们的医院，对SRS治疗后重新生长的容易和有责任采取手术治疗的病变要积极进行手术切除。

36.5.3 激光热凝固术

对于不太容易外科手术接近的病变，一种更近期的外科技术称为激光热凝固术（laser thermocoagulation）或激光间质热治疗(laser interstitial thermotherapy，LITT)已经发展起来，以满足组织诊断和治疗放射性坏死的需要。自十年前推出以来，它被越来越多地使用，包括在标准开颅手术可治疗病变的患者中。这部分是因为该技术的微创性，尽管在大多数中心，这些患者仍然需要全身麻醉。在此过程中，在头皮上做一个小的刺入切口和在颅骨上做一个5毫米的钻孔，以帮助病变活检首先提供诊断。然后，沿着相同的轨迹，病变可以使用二极管激光进入病变中心进行消融。激光发出的光在周围的组织中转化为热。然后使用连续术中MR梯度回波成像监测热传递的进程。然后使用专有软件计算实时消融图，利用每个成像体素处于升高温度的时间，使外科医生能够监测并确定消融何时完成(图36.5)。术后患者通常需要在夜间观察，由于切口小且没有开颅手术，很少需要疼痛管理。大多数患者可以在术后第一天回家。

图36.5(第1排)肺癌患者在接受18 Gy的 SRS治疗后1年维持TKI，且右侧基底神经节病变再次生长。(第2行)在LITT手术开始时，激光纤维被立体定向地放置在肿瘤中间(白色轮廓)。上面3排是消融图， *** 圆圈显示从激光光纤周围开始热扩散的位置。(第三排)手术后期， *** 圆圈表示热通过病灶扩散。(第4行和第5行)LITT治疗消融完成时在治疗软件窗口和标准解剖平面估计区域的 *** 轮廓包围肿瘤。(第6行)LITT后2周T1加权钆剂增强和 MRI的FLAIR序列显示强化病灶大小稳定，脑水肿早期减少。(第7行)LITT治疗后6周，病灶尺寸减小，周围脑水肿减少。

与开颅手术相似，多项回顾性研究显示，LITT对治疗SRS治疗后病灶再生长有效，无论病理是放射性坏死、肿瘤再生长，还是两者结合。

由于LITT提供微创开颅手术的选择，根据我们的经验，当提供这种选择时，更多的患者愿意考虑接受手术治疗。最大的前瞻性、多中心的LITT(立体定向放射外科治疗后激光消融)研究观察了使用LITT治疗SRS治疗过的病灶再生长的长期结果。研究招募到42名患者。他们的6个月总体无进展生存率为75%，3个月总体生存率为86.5%，6个月总体生存率为72.2%。30%的患者能够在术后3个月停止或减少类固醇的使用。经病理分析，经活检证实肿瘤再次生长的患者6个月时局部控制率为74%，而经活检证实的放射性坏死患者6个月时局部控制率为100%。中位住院时间为肿瘤患者2.3天，放射性坏死(RN）患者1.7天。亚分析进一步表明，虽然总体消融术和次全消融术可以很好地控制放射性坏死病变(病变稳定或有应答反应)，但正如预期的那样，62.5%的患者在LITT后，次全消融术不足以控制肿瘤的再次生长和进一步生长。这一发现导致了在实践中改变在我院患者病程中较早提供LITT术。通常情况下，如果之前SRS治疗过的病变分别在6周或6周以上的两次连续MRI扫描中显示有持续生长，则在可行的情况下讨论LITT作为一种治疗方案。这种考虑在接受免疫治疗的患者中尤为重要，因为如前所述，这不仅增加了放射坏死的机会，而且需要避免在这一人群中使用类固醇。

i. LITT与替代疗法的比较:很少有文献对放射性坏死的治疗方案进行比较。Hong等在一项机构研究中报道，与开颅手术相比，特别是当这种比较根据病理进行细分时，两种手术入路的病灶控制具有高度的可比性。75例患者中，15例因放射性坏死接受开颅手术治疗，18例接受LITT治疗。选择LITT而非开颅手术的原因包括患者的偏好、担心深部病变的额外发病率、主要手术目的是活检、伤口愈合问题以及限制全身治疗的时间。初步分析表明，开颅手术能更好地缓解症状，并能更好地戒除类固醇。然而，对病变大小的比较显示，开颅手术患者的病变明显较大(中位分别为8.1 cm3和4.1 cm3, p = 0.02)。当排除大于3cm直径的病变后，结果与开颅手术患者在6、12、18和24个月的无进展生存期(PFS)相当，LITT患者在所有时间点的PFS为87.8% (p = 0.68)。开颅手术患者6个月总体生存率为100%，12个月总体生存率为93.3%，18个月总体生存率为71.8%，24个月总体生存率为64.6%，LITT患者6个月总体生存率为94.4%，12、18个月总体生存率为73.8%，24个月总体生存率为63.2%。本医院还试图比较在放射性坏死治疗中贝伐珠单抗与LITT的疗效。然而，我们发现选择这些治疗的人群是不可比较的。选择贝伐珠单抗治疗的患者更有可能在SRS治疗后的病程中更早发生放射性坏死(从SRS治疗到输注的中位时间为6个月，而LITT的为13个月)，有多个重新生长的病灶(贝伐珠单抗患者的77%比LITT患者的32%)，贝伐珠单抗患者更有可能出现症状(85%比52%)。根据他们选择的人群，正如预期的那样，LITT组的总体生存期更好，中位生存期为24.8个月，而贝伐珠单抗组为15.2个月。有趣的是，两组的局部病变控制结果也有很大差异。根据RANO-BM标准，96%的LITT治疗病灶在1个月时稳定，提高至20%有部分缓解，76%的病灶在6个月时稳定。相比之下，70%接受贝伐珠单抗治疗的病变在1个月时稳定，30%的病变已经出现进展。在6个月时，尽管8%的患者完全缓解，这一情况恶化至15%稳定，77%进展。

ii。LITT用于非恶性病理和放射性坏死:除了肿瘤文献，关于LITT应用于放射性坏死的研究较少。Hong等发表了两项研究，介绍了LITT成功用于SRS治疗AVM患者后放射性坏死以及SRS治疗后脑膜瘤的病灶周围水肿的可能性。然而，需要较大的系列研究来确定LITT是否可以成为这些适应证症的标准治疗 *** 。

36.6 结论

放射性坏死是一个日益严重的问题，在很大程度上是因为SRS成功地治疗了越来越多的颅内病变。虽然SRS诱导的放射性坏死在良性和非肿瘤病变的治疗后得到描述，考虑到它在恶性原发性和特别是转移性脑肿瘤中得到越来越多的使用，大多数治疗文献都围绕着神经肿瘤学。新的证据表明，一个重要的免疫成分介导放射性坏死的发展（Newer evidence suggests a significant immunologically mediated component underlying the developmentof radiation necrosis.）。因此，随着放射外科和免疫治疗/靶向治疗在临床上的应用和结合越来越多，随着更多脑部转移性病变被发现和得到治疗，放射性坏死的发生率可能会继续增长。迄今为止，类固醇、贝伐珠单抗、开颅手术和LITT已被证明是治疗放射性坏死的有效工具。然而，需要更好地了解放射性坏死的病理生理学，以指导在发生放射性坏死前后的治疗决策和细化管理策略。