直肠癌化疗药物

肿瘤治疗 2017-04-20 10:42肿瘤治疗www.zhongliuw.cn
直肠癌是恶性肿瘤,一般对化疗相对不敏感,临床上用的比较多的化疗药物有这样几类:氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂、雷替曲特、分子靶向治疗药物等。

        结直毕竟是一类对化疗药物相对不敏感的恶性肿瘤。所以对每一位治疗结直的处方医生来说,必须清楚的了解每一类药物的作用、地位,以及对患者的收益度和效-价比。
        结直肠癌的发病率与死亡率在我国近年来有逐年上升的趋势。结直肠癌的主要治疗手段是外科手术切除。但由于相当一部分患者随经手术切除后仍会出现复发及远处转移;加上一部分患者在诊断的初期就已是晚期,已失去手术切除的机会。因此药物治疗仍是结直肠癌治疗中不可缺少的重要手段。 

        近几十年来,治疗结直肠癌的药物从5-FU发展到今日的靶向药物,使得结直肠癌的药物治疗有了很大的发展。但不得不让我们看到结直肠癌毕竟是一类对化疗药物相对不敏感的恶性肿瘤。所以对每一位治疗结直肠癌的处方医生来说,必须清楚的了解每一类药物的作用、地位,以及对患者的收益度和效-价比。


氟尿嘧啶类

1. 5-FU

5-FU至今仍是治疗结直肠癌最重要的药物,其单独使用的有效率约在20%左右,通过与亚叶酸钙联合使用明显可提高其疗效。5-FU/CF联合治疗目前仍是晚期结直肠癌的最基础的治疗方案,与其最佳支持治疗相比,中位生存时间从半年延长至一年左右。几十年中,5-FU的临床使用方法有很多,从静脉推注到静脉滴注,一直到静脉推注与滴注联合使用,始终在不断的摸索着这一对结直肠癌最重要的药物的使用方法,希望其发挥到最佳作用。虽然持续静脉滴注增加了患者手足综合征的发生率,但其疗效有望提高,而且血液系统和消化道不良反应明显减少,这一优势将有可能使得5-FU静脉持续滴注得到全面的临床推荐。

2. 卡培他滨(capecitabine)

卡培他滨是新一代口服选择性肿瘤激活抗肿瘤药,属嘧啶类抗代谢药物,是5’-DFUR(Furtulon)的前体。基础及临床研究表明,卡培他滨是目前最具有活性的口服氟嘧啶类药。卡培他滨是5-FU的前体,只有在肿瘤细胞内经胸腺嘧啶磷酸化酶激活而才具有抗肿瘤活性。卡培他滨经口服肠道吸收,在肝脏经羧酸脂酶(CE)转化为5’-脱氧-5-氟胞苷(5’-DFCR),再经胞苷脱氨酶(CyD)转化5’-脱氧-5-氟嘧啶(5’-DFUR);两物质进入肿瘤细胞内后经胸腺嘧啶磷酸化酶(Thymidine phosphorylase,TP)转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。其机理似乎模拟了5-FU的持续静脉滴注的药动学。其疗效及不良反应也与5-FU的持续静脉滴注十分相似。

3. S-1(TS-1,Taiho)

S-1是类似UFT的口服新药,以替加氟(Tegafur,FT-207)为主体,加入吉莫斯特(CDHP,5-chloro-2:4-dihydroxypyridine)阻止氟尿嘧啶活化物降解,有助于长时间维持血中和肿瘤组织中的5-FU有效浓度,增强抗癌作用,同样类似于5-FU的持续静脉滴注的效果。再加入氧嗪酸钾(Oxo,Potassium oxonate)保护胃肠粘膜,减少消化道反应,三者构成比为S-1=FT-207∶CDHP∶Oxo=1∶0.4∶1 。II期临床试验显示,治疗结直肠癌的有效率超过了35%。

从国际上的多项临床试验的结果表明:S-1对于结直肠癌治疗的疗效与持续静滴5-FU + CF的疗效相似,而且临床使用方便、毒副作用轻微,有临床前景。


伊立替康

伊立替康(irinotecan,CPT-11)为一半合成水溶性喜树碱衍生物,是DNA拓扑异构酶(Topo 1)抑制剂,其与Topo 1-DNA形成的复合物结合,稳定此复合物,从而使断裂的DNA单链不能重新接合,阻止DNA复制及抑制RNA合成,为细胞周期S期特异性药。CPT-11及其活性代谢产物SN38对多种恶性肿瘤细胞有抑制作用,而且CPT-11与其它抗肿瘤化疗药物及Topo Ⅱ抑制剂合用有协同和相加作用。
伊立替康单药用于5-FU治疗失败的晚期结直肠癌患者治疗中,与最佳支持治疗相比,中位生存时间提高2~3个月。在一些研究中,伊立替康不论是与5-FU静脉推注还是静脉持续滴注的方式相比,其有效率、中位无进展生存时间及总生存时间都有明显的统计学差异。在随后的多项临床研究中已显示了伊立替康与5-FU/LV联合治疗对晚期结直肠癌在治疗疗效及生存方面发挥了明显的优势。现已被公认为晚期结直肠癌的标准治疗方案之一。


奥沙利铂

奥沙利铂(oxaliplatin, L-OHP)是第三代铂类抗癌药,化学结构与PDD不同,化学名为左旋反式二氨环已烷草酸铂或顺式草酸-左旋反式-环已烷铂。奥沙利铂为二氨环已烷的铂类化合物。奥沙利铂是用1’2-二氨环已烷基团替代PDD而产生的。奥沙利铂与其它铂类药物有其相同之处是以DNA为靶作用部位,铂原子与DNA链形成交联,阻断其复制和转录,但与PDD相比,与DNA结合速率快10倍以上,仅需15分钟;而PDD与DNA的结合分为两个时相,其中包括一个4~8小时后的延迟相;而且结合牢固,有更强的细胞毒性。临床前试验表明奥沙利铂对多种瘤细胞有抗瘤作用,其中包括对PDD已耐药的细胞铢,而且奥沙利铂对大肠癌细胞铢HT29及其铂耐药铢具有特别显著的抑制作用。其与5-FU联合应用具有协同作用。

奥沙利铂从上世纪90年代的第一项III期临床试验显示与5FU/LV的联合治疗晚期结直肠癌疗效明显优于标准的5-FU/LV方案以来,现已有很多的多中心临床研究均证实了奥沙利铂/5-FU/LV在结直肠癌治疗中的重要作用。目前此联合化疗方案晚期结直肠癌的一、二线方案及术后辅助化疗的标准方案。FOLFOX方案为其代表方案。


雷替曲特

雷替曲特(Raltitrexed/Tomudex)为胸苷酸合成酶抑制剂,水溶性,其结构中含有谷氨酸侧链,在体内能形成谷氨酸盐而滞留于细胞内。它可在微分子水平上高度专一性地直接抑制胸苷酸合成酶,通过抑制胸苷酸合成酶所催化的自脱氧尿苷单磷酸盐转化为脱氧胸苷单磷酸盐的生物还原性甲基化反应而制约脱氧胸苷三磷酸盐的合成,从而特异性地干扰DNA的合成。5-FU虽然也能制约胸苷酸合成酶,但其作用缺乏专一性,且体内动态个体差异性大。雷替曲特已作为第一个选择性的胸苷酸合成酶抑制剂。现临床上暂先限于作为晚期大肠癌的一线治疗药物,推荐剂量方案为3 mg/m2 15分钟静注,1 次 /3 周。雷替曲特治疗晚期大肠癌的PR为20%,MR为9%,有效率是5-FU标准方案组的1.7倍(13%和3%),但病情进展时间和存活率未见显著差异。毒副作用小于5-FU。


分子靶向治疗药物

1.西妥昔单抗

西妥昔单抗(cetuxiumab,C-225,Erbitux)由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。可与表达于正常细胞和多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合,并竞争性阻断EGF和TGF。它与表皮生长因子受体的结合会刺激后者的降解,使得表皮生长因子受体的表达下调,使其阻断酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转导途径,从而抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞的凋亡,减少金属蛋白激酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生,抑制血管生长及转移。它还在于其经过修饰的Fe段可启动抗体依赖性免疫细胞介导的细胞毒作用,进而调动机体免疫系统的抗肿瘤反应,进一步增强抗肿瘤化疗及放疗的作用。

晚期结直肠癌患者的EGFR的表达率高达82%,EGFR的高表达与不良预后有关。自BOND试验显示西妥昔单抗/伊利替康治疗晚期结直肠癌,在肿瘤的缓解率、肿瘤的控制率及TTP上的优势后,FDA通过快速审批通道于2004年2月正式批准这一方案用于治疗既往含伊利替康方案治疗失败且EGFR表达的晚期结直肠癌;西妥昔单抗单药用于伊利替康治疗失败且不能耐受伊利替康或不愿接受化疗的EGFR表达的晚期结直肠癌患者。

4年来,很多的临床试验进一步证实西妥昔单抗联合化疗可明显提高结直肠癌的治疗效果。2007年ASCO会上所报告的EPIC临床试验(西妥昔单抗/CPT-11治疗奥沙利铂治疗失败、EGFR高表达的结直肠癌)的结果,西妥昔单抗/CPT-11组虽然没有在总生存(OS)上明显提高,但可显著延长无进展生存期(PFS),P < 0.000 1,提高缓解率(RR),P < 0.000 1。而且可提高患者的生活质量。这也是首次报道化疗基础上加用分子靶向药物可更好提高患者治疗的生活质量。

NCIC CTG和AGITG GO.17临床试验显示,接受西妥昔单抗/最佳支持治疗对于5-FU、伊利替康、奥沙利铂治疗均失败的晚期结直肠癌仍可显著延长患者的OS、PFS,并可提高ORR及明显改善了患者的生活质量。

2008 ASCO GI会上报告了多个西妥昔单抗与联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床试验结果。CECOG报告了西妥昔单抗/FOLFIRI与西妥昔单抗/FOLFOX6对晚期结直肠癌的一线治疗的疗效也很好,而且耐受性良好;其结果为,两组总缓解率分别为45%和43%,9个月的PFS率分别为30%和45%。

CRYSYAL研究(西妥昔单抗 /FOLFIRI对晚期结直肠癌的一线治疗的多中心Ⅲ期临床试验)结果显示可明显提高晚期结直肠癌的缓解率,延长PFS,肿瘤进展的相对风险下降15%。

新辅助化疗方面,西妥昔单抗 /FOLFIRI和FOLFOX联合治疗已有肝转移的结直肠癌,能使手术切除率提高到50%,OS和PFS也可达到20个月和13个月。


2.贝伐单抗

贝伐单抗(bevacizumab,Avastin)是一重组的人源化IgG1单抗。贝伐单抗可与血管内皮生长因子(VEGF)结合,阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用。可减少微血管的生长并抑制肿瘤细胞的转移。

2004年《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了贝伐单抗/CPT-11/5-FU/LV对晚期结直肠癌的一线治疗结果显示有效率达45%,中位生存时间达20.3个月后,根据这一结果,FDA批准其联合治疗方案可作为晚期结直肠癌的一线治疗方案。

ECOG 3200临床试验(贝伐单抗/FOLFOX4与单用FOLFOX4治疗晚期结直肠癌的随机对照研究)结果显示,联合治疗可明显提高其有效率及中位生存期(12.9个月比10.8个月,P = 0.001),和无进展生存期(7.2个月比4.8个月,P = 0.000 1)。

2008 ASCO GI会上也报告了多个贝伐单抗与联合化疗对晚期结直肠癌一线治疗的临床试验结果。AVIRI和First BEAT临床研究证实了FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性。AVIRI试验的中位PFS为11.1个月,中位OS为22.2个月,不良反应,尤其是出血性事件较少,患者的耐受性较好。


3.帕尼单抗

帕尼单抗(panitunumab)是一完全人源化的抗体。其对EGFR具有高度的亲和力,在临床前实验中显示可彻底根除移植的A431细胞,而不需要辅助其他化疗药物。一项Ⅲ期临床试验对463例化疗耐药的晚期结直肠  癌患者随机进行帕尼单抗/最佳支持治疗与单一最佳支持治疗的研究显示,帕尼单抗显著延长了PFS(帕尼单抗/最佳支持治疗组为13.8周,而单一最佳支持治疗为8.5周);帕尼单抗/最佳支持治疗组RR为10%,而单一最佳支持治疗组RR为0。所以NCCN指南增加了帕尼单抗可作为晚期结直肠癌的二线、三线的单一治疗,不宜与化疗联合使用。最近的临床研究发现,帕尼单抗仅对野生型KRAS的晚期结直肠癌患者有效,而对突变型KRAS的患者无效。


结语

目前晚期结直肠癌的生存情况:

① 自然生存期(MST):8个月;② 5-FU/LV或卡培他滨治疗(MST):10~12个月;③ 5-FU/LV或卡培他滨治疗/伊利替康或奥沙利铂(MST):14~19个月;④ 化疗联合分子靶向治疗药物(MST):20~24个月。

     结直肠癌仍是一类对化疗相对不敏感的恶性肿瘤,特别对于晚期患者的治疗效果往往不太理想。所以每一位处方医生要清楚的了解这一点,必须以循证医学为基础,根据患者的具体情况、患者及家属的意愿,以延长患者的生存时间和改善患者的生活质量为目的,严格按临床治疗指南的原则给予个体化治疗。人参皂苷RH2诱导肠癌细胞分化,抑制肠癌细胞增殖,预防转移复发,减轻放化疗的副作用,提升白细胞,增强患者的免疫力,提高生活质量,延长生命.
 

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