晚期肠癌靶向药物总结

　　靶向药物的出现为晚期的治疗带来了新希望，在化疗方案基础上联合靶向药物可以进一步延长患者的生存期。目前已批准用于晚期的靶向药物包括：以血管内皮生长因子(vascular enclothelial growth factor，VEGF)为靶点的单克隆抗体，代表性药物是贝伐单抗，和以表皮生长因子受体(epide111lal growlh faclor receptor，EGFR)为靶点的单克隆抗体，代表性药物为西妥昔单抗和帕尼单抗。

　　一、肠癌晚期靶向药物——贝伐单抗

　　贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆IgCI抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强m管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长。贝伐单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗。贝伐单抗主要副副作用是血压升高、蛋白尿、出血、胃肠穿孔、伤口愈合延迟和动静脉血栓。

　　研究比较奥沙利铂为基础的3个化疗方案mFOLFOX6、bFOL(氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注)和CapeOx分别联合贝伐珠单抗与单纯化疗进行比较的一线治疗晚期肠癌的随机临床研究。结果表明，3个化疗方案的有效率分别为41%、20%、27%，联合贝伐珠单抗后有效率均有不同程度提高，分别为52%、39%、46%;结果提示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗复发转移性结直肠癌，可提高化疗的有效率，显著延长患者的生存时间。

　　二、肠癌晚期靶向药物——西妥昔单抗

　　西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，可高选择性地与EGFR结合从而抑制EGFR介导的细胞内信号转导。帕尼单抗是一种全人源化的单克隆抗体，也是针对EGFR靶点的药物。这2种抗EGFR的靶点药物都作用于EGFR及其下游的信号转导通路，可通过促进细胞周期停滞和细胞凋亡、抑制血管生成和转移等起到抗肿瘤作用。西妥昔单抗和帕尼单抗均被批准用于K-ras野生型转移性结直肠癌患者的一线和非一线治疗。有大量文献报道肿瘤K-ras基因突变后对EGFR抑制剂(如西妥昔单抗、帕尼单抗)治疗均不敏感。因此，目前强烈推荐所有转移性结直肠癌患者均应进行K-ras基因型检测，原发灶或转移灶肿瘤组织均可。

　　研究表示对伊立替康治疗失败(含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展)、EGFR表达阳性的晚期肠癌患者随机接受西妥昔单抗+伊立替康治疗和西妥昔单抗单药治疗，结果显示，联合组较单药组有明显优势，有效率分别为22.9%和10.8%(P=0.007)，TTP分别为4.1个月和1.5个月(P<0.001)，总生存时间虽有延长，但无统计学差异(8.6个月vs 6.9个月，P=0.48)，提示西妥昔单抗可以逆转伊立替康耐药。目前NCCN指南新版推荐西妥昔单抗宜与伊立替康为主的方案的联合治疗，并强烈推荐对于初治Ⅳ期或手术后复发转移的结直肠癌患者，进行原发肿瘤或转移病灶的KRAS基因检测，以便为后续治疗方案的选择做计划，为规范化治疗理念下开展个体化治疗提供重要依据。

　　三、吉非替尼(gefitinibZD1839，lressa) 吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，一项Ⅱ期临床试验中，27例晚期或转移性结直肠癌患者单用吉非替尼每天750mg的结果，24例有客观反应，8例SD(中位时间2.2个月)，其中5例肿瘤有缩小。Fisher等报告了一项吉非替尼联合FOLFOX4治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究，56例患者根据前期是否经过治疗分为两组，在未经治疗组中，PR达78%，在经过前期治疗组中，PR达36%.主要不良反应是粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐。

　　随着靶向治疗疗效与基因分型相关研究的深入，靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的新选择，靶向药物的出现改善了结直肠癌患者的治疗预期，其与化疗药物的联合进一步延长了患者的生存期。