肺癌与抗血管生成治疗的新进展

肺癌与抗血管生成治疗的新进展

与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，以新生血管为靶点，抑制肿瘤血管生成、阻断肿瘤的营养来源和迁移通道，这已成为近年来癌症治疗的新策略。我们就近年来国外此领域的最新进展综述如下。
一、组织中血管生成的调控
血管内皮细胞增殖在肿瘤组织中比正常组织中快30～40倍，当肿瘤生长至1～2
mm3大小后，其继续长大必须依赖于新血管的生成，而血管生成是一个多步骤的复杂过程，并由多种血管生成因子和血管生成抑制因子共同调控所决定的。
1.血管生成因子：在多种血管生成因子中，血管内皮生长因子（vegf）可能起主要作用，其诱导肿瘤血管生成作用最强、特异性最高，与肺癌的发生、转移和预后密切相关；
t3至t4期肺癌患者血浆vegf的浓度明显高于t1～t2期的患者［1］。碱性成纤维细胞生长因子（bfgf）是一种内皮细胞强趋化因子，能直接诱导血管生成，肿瘤细胞产生的bfgf还可引起vegf表达的增加，两者共同表达时微血管密度（mvd）显著增加，提示两者可能在肺癌的血管生成中起协同作用［2］。血小板衍化生长因子（pdgf）由血小板、多种肿瘤细胞等表达分泌，能刺激血管内皮细胞增生，其阳性表达主要见于非小细胞肺癌（clc），而小细胞肺癌常为阴性。组织因子（tf）是血液凝固的生理性始动因子，亦可通过对vegf来调控clc的血管生成，其表达与vegf和mvd的表达具有显著相关性［3］。
2.血管生成抑制因子:血管抑素（angiostatin）和内皮抑素（endostatin）是o′reilly等［4］分别在1994年和1997年发现的血管生成抑制因子。血管抑素为纤维蛋白溶酶原第1～4 kringles的裂解片段，而内皮抑素是胶原??的c-末端片段，两者均能强烈、特异性抑制血管内皮细胞增殖，抑制新生血管形成，诱导肿瘤发生细胞凋亡，从而抑制原发癌和转移癌的生长，其抗血管生成作用强于其他血管生成抑制因子。γ干扰素诱导蛋白10（ip-10）是由单核细胞、内皮细胞等受到γ干扰素诱导后合成，能显著抑制血管生成，肺组织中ip-10表达水平与其生长呈明显负相关，中和ip-10后肿瘤血管生成增加。白介素12（il-12）可通过上调γ干扰素的表达间接诱导ip-10蛋白释放，抑制血管生成。
3．双向调控因子：近年研究发现，突变型p53基因表达与非小细胞肺癌vegf高表达和血管计数密切相关；而野生型p53基因可能在rna转录水平使vegf表达下调，从而抑制肿瘤血管形成［5］。通过腺病毒载体介导野生型p53基因转染人非小细胞肺癌细胞系h226br，发现可以显著抑制vegf的表达并抑制该癌细胞在裸鼠体内的肺转移能力。此外，凝血栓蛋白（thromboontin，t-1）对血管生成具有双重作用，低浓度时抑制血管生成，高浓度时促进血管生成，其合成分泌受到野生型p53基因的调控，野生型p53基因的缺失可导致t-1表达下降，微血管密度增加［5］。