NEJM：癌症研究200年-癌症治疗的里程碑

　　图1：癌症治疗的里程碑事件

　　手术是治疗癌症的第一个武器

　　在实验室几个小时就可以完成的实验，在临床却需要几个月甚至几年，所以实验室研究虽然硕果累累，但临床上却进展很慢。图一和图二描绘的是肿瘤相关的四个领域——肿瘤治疗、肿瘤的预防和筛查研究、病毒和肿瘤疫苗的发展以及控烟——在过去两个世纪以来的进展。

　　在肿瘤的治疗中，手术是第一个可用的治疗手段。1809年，Ephraim McDowell 在没有使用麻醉药的情况下摘除了一个卵巢肿瘤，这为肿瘤可以通过手术治疗提供证据。1846年 John Collins Warren 第一例公开使用麻醉药的报道以及1867年JosephLister 引入的消毒技术为19世纪到20世纪间许许多多的“第一例”外科癌症手术铺平了道路。这些具有创新精神的外科医生甚至表示任何部位的肿瘤都可以手术切除。

　　图2：癌症预防领域的划时代事件

　　对肿瘤手术最深远的影响发生在1894年，彼时，正是William Halsted医生将乳腺癌根治术引入到肿瘤手术治疗当中来。他施行该手术是基于乳腺癌以离心的方式从原发肿瘤向周围组织扩散这一假设而进行的。Halsted建议整体切除周围组织，甚至切除累及肱骨的组织。尽管缺乏证据支持，整体切除似乎成了公认的“癌症手术”。不过整体切除这种手术方式遭到了一位叫 Bernard Fisher的外科医生的质疑。基于啮齿动物肿瘤试验，Fisher提出乳腺癌早期是通过血液和淋巴组织传播的。他推测淋巴结受累仅仅是一个广义的疾病蔓延的迹象。根治性乳房切除术既切的太多也切的太少：对小的肿块切的太多，对已经发生转移的大的肿块切的太少。

　　在一系列由 Fisher领导的美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组实施的临床试验中，他明确指出如果手术辅以化疗、放疗或联合化放疗，乳腺癌根治术和单纯切除肿瘤没有什么差别。Fisher的研究同时表明，小的根治手术加化疗或者放疗同样可以减少复发率。这些研究革命性地改变了乳腺癌的治疗，癌症手术也变得更加有效，复发率更少。

　　放射治疗的时代

　　放射治疗的时代开始于1895年，伦琴当时发现了X射线;Pierre 和 Marie Curie于1928年发现了镭，该发现加速了放疗的进展。1928年，分割的放射治疗可以治愈头颈部的肿瘤，这是放疗的一个里程碑。现代放射治疗开始于1950年引入的放射性钴远距离治疗。此后，藉由计算机技术的进步，放疗科医生可以精确的把电子束的能量定位到肿瘤所在部位而不伤及周围正常组织。手术和放疗已经成为更有效的手段，不但复发率更少并且可以结合其他治疗。

　　不过，到了20世纪50年代，无论肿瘤手术切的多么彻底、放射治疗有多么的好、或者用多高的放射剂量，通过手术、放疗或者两者结合治疗肿瘤的效果变差了。大约只有三分之一的肿瘤可以通过这两种方法单独或联合治愈。

　　化疗登上历史舞台

　　Paul Ehrlich是19世纪末20世纪初利用化疗药物治疗癌症第一人。自从二十世纪初发展出移植肿瘤的动物模型后，研究人员在20世纪前半叶致力于在基于小鼠模型中建立可靠的能预测抗人类肿瘤的活性的筛选系统。然而，他们的努力大部分没有成功。部分原因是测试人类新基因的能力有限。这期间有两件事为抗癌药物的未来带来了希望：1943年耶鲁大学的研究人员用氮芥对淋巴瘤进行了治疗以及1948年Farber研究所的报告认为叶酸可以诱导儿童白血病的暂时缓解。1955年，上述两个发现点燃国际其他研究机构开发抗肿瘤药物的热情。在这之后，肿瘤化疗在争议声中启动。在这期间科学家取得的重大进步包括20世纪60年代中期有确凿的证据表明联合化疗可以治疗儿童白血病和成人的分化成熟的霍奇金淋巴瘤。

　　手术和放疗联合辅助化疗的治疗方案表明：化疗有缓解症状的效果。医生们开始接受了化疗。20世纪70年代中期，乳腺癌辅助化疗的两个具有里程碑意义的研究发表：一个来自NSABP，1975年Fisher和他的同事测试了一个单一的化疗药物方案。另一个来自意大利，1976年Bonadonna对一个组合化疗药物方案进行了测试。后一个研究评估的是由美国国立研究所开发的一个组合化疗方案(环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶)，该研究是和米兰癌症研究所合作的。尽管可手术的乳腺癌患者大部分来自美国，但是当时的美国却没有大的研究中心愿意把化疗作为辅助治疗。这两项研究的结果呈阳性，研究得以继续进行。到1991年，在化疗药物、激素、更好的早期诊断工具以及精心设计的临床试验的帮助下，乳腺癌的死亡率开始下降。

　　另一方面，乳腺癌辅助治疗的成功对其他癌症(如大肠癌)的术后药物治疗也存在借鉴意义。比如借助早期诊断、预防和辅助治疗的力量，在过去的四十年中，大肠癌的死亡率已经下降了40%。

　　靶向治疗开辟新天地

　　癌症治疗的另一个典型变化发生在2006年，Druker等人研究了靶向治疗药物(伊马替尼)在分子异常的慢性粒细胞白血病治疗中的疗效。该项研究证明针对特定异常分子的靶向治疗可以把某些癌症转变成可控制的慢性疾病。从那时起，化疗华丽转身为为有针对性的治疗手段。并且现在癌症靶向治疗的主要研究内容就是寻找针对特定分子的靶向药物，最近，利用靶向药物在治疗一些难治性肿瘤上取得了相当的进展，其中就包括黑色素瘤和。

　　手术、化疗和放疗是治疗癌症的三架马车。在过去的25年中，免疫治疗已作为癌症治疗的重要组成部分。19世纪80年代科学家发现抗体，尽管免疫学研究已经开展了将近100年;但是对癌症治疗的效果不大。1975年，Khler 和 Milstein通过培养融合的骨髓瘤细胞和小鼠的正常免疫B细胞的方法研制抗体。能够大量获得单一的抗体使抗体治疗癌症获得成功;自打1997年FDA批准利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤以来，很多其他类型的抗体也获得了批准，这些抗体大部分是通过抑制肿瘤细胞表面生长因子受体来发挥作用的。

　　20世纪60年代初，虽然无法控制体外的T细胞严重妨碍了肿瘤免疫的研究，但是明确了细胞免疫而不是体液免疫在实验癌症的免疫杀伤中起重大作用。1976年T细胞生长因子(后来称为白细胞介素-2)的发现具有开创性，它刺激了之后大量关于这方面的试验以及人类癌症的细胞免疫反应的研究。1985年，使用白细胞介素-2治疗转移性黑色素瘤和后复发的研究第一次清楚地表明，免疫治疗可抑制侵袭性转移性疾病的复发。白细胞介素-2在1992年被批准用于治疗转移性、1998年用于治疗转移性。随着免疫治疗的深入研究以及广泛应用，癌症治疗变成了四架马车。