乳腺癌的诊治进展
一、 关于内分泌治疗的进展
1、 雌激素受体(estrogen recepter,ER)
基因分子生物学理论认为，甾类激素(如雌激素)能诱导大量的与核酸生物合成相关酶和蛋白的表达，它对基因转录的刺激严格依赖于受体和配体的结合。ER作为一种反式作用因子，通过与雌激素反应元素(estrogen reoive elements,ERE)结合刺激转录。在基因表达中，转录的起始是个关键，而转录的起始部位是启动子，它是DNA分子与RNA聚合酶特异结合的部位。启动子的活性决定着转录过程的快慢。而ERE有大大增强启动子活性的作用。因此，雌激素-ER反应体系在发生、发展过程中起着重要的作用，雌激素能直接对含ER的乳癌细胞产生作用，调节癌细胞的基因表达和表型特性。ER又作为反式作用因子与位于基因组基因内或两侧的特异性顺式作用元件相互作用来调节癌细胞基因的转录翻译。
ER的结构：人ER基因位于染色体6q24~q27,含7个内含子和8个外显子，全长140kb，ERmRNA的cDNA含6322个核苷酸，编码区长1785个核苷酸，其5’和3’端各有一个长233个核苷酸和长4305个核苷酸的非编码区，ER蛋白由595个氨基酸组成，分子量66KD，一级结构有ABCDEF6个保守区。
ER的功能：具有对真核细胞基因转录激活和阻遏的功能，有核定位的功能，它含有核定位的信号，它与DNA结合的功能，以及与激素结合的功能。这些功能定位于不同的保守区，位于细胞核的截短型ER定位于A/B，c和部分D区；而位于细胞浆的截短型ER位于D区的另外部分，全部E和F区。
ER作用机理：在未和激素结合时，细胞内的ER和H90形成ER-H90复合物，雌激素依赖的基因转录激活过程分为三步：雌激素和ER结合、诱导H90与ER分离、ER同源二聚体形成(受体激活)。
激活的ER和DNA增强子ERE(雌激素反应元件)结合，ER-ERE复合物促使形成转录起始复合物并诱发转录。雌激素与ER的结合发生于细胞核内，与ER相结合的特异性ERE位于雌激素调节基因的5’端启动子区。已证实的含ERE基因包括人2基因，2和PR一样都属于雌激素调节蛋白，雌激素通过ER调节PR的表达，乳癌中PR的含量可作为对雌激素/抗雌激素反应性的临床指标，2mRNA及蛋白的表达与ER相关，在ER(+)或ER(-)的乳癌中均能发现2,2也可作为肿瘤激素反应性的指标。组织蛋白D和Srp27也属于雌激素调节蛋白，它们的存在与乳癌的浸润性生长有关，提示乳癌的预后不良。TAM(昔芬)是雌激素和ER结合的竞争性拮抗剂。TAM不阻断ER对ERE的识别，但降低ER的转录激活活性，TAM是雌激素的部分拮抗剂。
与ER:临床上约2/3的乳癌组织含ER，其中1/2含PR(约占总数1/3)这些乳癌内分泌治疗有效。正常乳腺上皮细胞与恶性细胞中，ER是否结构和功能相同？为什么部分乳癌ER(-)?为什么部分ER(+)的乳癌对内分泌治疗不敏感？反之依然？
(1)基因组ER基因的变化:①乳癌中未发现ER基因扩增和重排。②限制性内切酶片段长度多态性分析表明，PuvⅡ酶切片段长度多态性和乳癌ER的表达有关，一个等位基因的缺失导致ER不表达。③在ER(-)的乳癌中，虽然ER的基因结构未改变，但5′端基因调节序列的CpG岛C(胞嘧啶)的甲基化阻断了ER的转录。亦即影响了ER基因的表达。
(2)ER与乳癌表型: 有作者认为不同剪接方式产生不同的ER变构体(vER)，从而形成某种正性转录因子，即使无激素的存在，也可作用于ERE引起异常。ER基因转录的机制影响乳腺癌的表型，有试验证明，低mRNA表达组ER(+)10%、PR(+)10%为浸润性导管癌；高mRNA表达组ER(+)95%、PR(+)90%、18%为浸润性小叶癌。
(3)ER变构体(vER):研究者认为，乳癌组织从激素依赖性到非激素依赖性的进展，可能和表达vER或者改革vER的表达有关。大多数ER水平不高的癌组织中，ER的DNA结合能力丧失，而高ER水平的乳癌组织中有2/3保留了DNA结合能力。Fugua证实，外显子3的丢失使ER丢失了一个锌指，可能形成ER(-)。亦即乳癌细胞ER(-)是由于存在vER之故。外显子5缺失的vER是ER(-)、PR(+)乳癌中ERmRNA的存在方式，它有转录活性而无配体结合活性。外显子7缺失的vER是ER(+)、PR(-)乳癌中ERmRNA的存在方式，它不能诱导转录。总之，乳癌组织中ER、PR表达减弱或消失与vER的存在有关。