头颈部癌的治疗新进展
头颈部癌主要来源于鳞状细胞，即以头颈部（ SCCHN ）居多，其治疗方法包括手术治疗、放疗和化疗等。近年来 , 有关治疗方法已经取得了长足的进展，比如选择性颈淋巴结清扫、器官功能保留治疗模式的进一步完善、放疗剂量分割模式的改变、适形放疗和调强放疗等放疗新技术的应用、特异性靶向治疗、化疗与手术或放疗结合模式的转变等。新近，有关头颈部癌治疗有一些明显进展，本文就此进行简要综述分析。
一、诱导化疗、序贯疗法及同步放化疗治疗局部晚期头颈部
由于头颈部鳞癌（ SCCHN ）在发现时常常已经达到局部晚期，尽管最近若干年在治疗上取得了显著的进步，这类患者的预后仍旧不佳。放化疗联合治疗模式已经成为局部晚期 SCCHN 的标准治疗方案，但标准放化疗的 3 年无病生存仅为 45 ％。 还有约 30 ％～ 40 ％的患者出现局部复发， 20 ％～ 30 ％出现远处转移。
通过诱导化疗进行治疗的理论主要是基于这样的期望，即化疗对未经治疗而血管丰富的效果较好，可以通过积极的系统化疗来能根除微小转移灶。一项 Meta 分析证实，接受铂类和 5-Fu 诱导化疗的患者，其 5 年生存率比接受标准治疗的患者有显著提高，而且从分析中可以看出其他诱导方法并没有产生明显的获益（表 1 ）。从最近的 II 期和 III 期临床试验中得到的数据均显示出以顺铂（ PDD ）和 5-Fu 为基础的诱导化疗的有效性。四项有关 PDD 和 5-Fu 的随机试验显示，诱导化疗能提高器官保护效果，减少远处转移，并能明显提高患者生存率。据报道， PDD 和 5-Fu 的有效率平均为 60 ％～ 80 ％，完全缓解率 20 ％～ 30 ％。
在 91-11 试验合作组中已开始进行一项新的研究，此试验将诱导化疗后接受照射与以 PDD 为基础的同步放化疗治疗和单纯放疗进行对照 [1] 。Forastiere 报道： PDD 为基础的放化疗与单纯放疗相比，前者局部病灶控制和喉功能的保留都优于后者，但其生存率没有明显的差异；诱导化疗的结果与放疗相比没有明显优势，其结果不如同步放化疗。参与试验的患者绝大多数为中期。因此，对处于中期的患者，与单纯放疗或诱导化疗后进行放疗比较，同步放化疗是一种更为有效并具有喉部保护作用的治疗方案。而诱导化疗对晚期不可切除的似乎更有效。最新的一项 Meta 分析明确的支持这一观点，即 PDD 联合 5-Fu 诱导化疗能提高其生存率。共收集 15 项联合铂类和 5-Fu 诱导化疗的试验分析后证实，与对照组相比，受试者明显获益，其 5 年生存率提高了 5 ％（ P <0.01 ）。这种从诱导化疗中获益仅仅是从使用了铂类和 5-Fu 为基础的化疗患者中所观察到。在过去的几项临床研究中，常用卡铂 (Cab) 来替代 PDD ，因为 Cab 的毒副作用较小且易于给药，然而随机试验发现，在铂类加 5-Fu 方案中， PDD 疗效优于 Cab 。 表 1 化疗对晚期 SCCHN5 年生存率的影响： Meta 分析结果 试验分类 试验数 病例数 差异（ % ） P 所有试验 65 10850 +4 <0.0001 辅助化疗 8 1854 +1 0.74 诱导化疗 31 5269 +2 0.10 PDD /5-Fu 15 2487 +5 0.01 其他化疗 16 2782 0 0.91 同步放化疗 26 3727 +8 <0.0001
紫杉类药物显示出在治疗复发病例时具有优势。目前已有 III 期试验结果报道：紫杉类联合 PDD 加 5-Fu 的方案要优于 PDD 加 5-Fu 方案。 Hitt [2] 等报道了一项按病灶可否切除把患者分为两组的试验：先行紫杉醇联合 PDD 加 5-Fu 方案化疗，随后进行以 PDD 为基础的同步放化疗，其有效率和生存率均有提高。与预期的情况相反，紫杉醇联合 PDD 加 5-Fu 的方案其毒性比 PDD 加 5-Fu 方案反而低。另一项由 Vermorken [3] 等所报道的 III 期试验，对病灶不可切除的患者，使用 TPF 方案或是 PDD 加 5-Fu 方案，随后进行放射治疗，发现 TPF 方案明显优于 PDD 加 5-Fu 方案，并且其毒性较后者低。 Remenar 等在今年的 ASCO 会议中口头报道了一项 III 期随机临床试验也得出了同样的结论。
结合诱导化疗、同步放化疗和手术作为一种序贯治疗方法具有很强的生物理论基础。在诱导化疗结束后的一段时间可能是相当关键的时期，这一时期肿瘤细胞在原位点和局部的增殖非常迅速。这一观点与理论上的 Gompertzin 运动学肿瘤生长模式一致，即当肿瘤的体积很小时，其生长比率是最快的。这个模型提出预测，在前后间隔时间较短时，使用没有相互拮抗作用的治疗方式（例如在诱导化疗后进行同步放化疗）能提高肿瘤的局部控制。
几项序贯疗法的方案已经有报道或者正在进行 II 期和 III 期临床试验之中。宾夕法尼亚大学的一项 II 期试验中，采用序贯方案即两个周期的大剂量的 CP （ Cab ＋紫杉醇）方案后进行每周一次紫杉醇为基础的同步放化疗。芝加哥大学的一项试验则是在共六次每周 CP 方案高强度化疗后进行同步放化疗，其药物包括紫杉醇、羟基脲 ( Hu ) 和 5-Fu ，放疗方式是一天两次。中位时间 28 个月的随访发现， 3 年总生存率为 70 ％。因此，序贯疗法对全身状况尚佳的局部晚期 SCCHN 患者而言，应是一种合理有效的治疗选择。
二、基因疗法
CCHN 发生于同源的变异细胞，这些细胞的原癌基因和抑癌基因都经历了特异的遗传变异。一些关键基因及下游事件导致了头颈部的进展。删除和 / 或启动甲基化导致了在 9p21 上 p16 基因（一种在调节细胞周期中起重要作用的周期素依赖性蛋白激酶抑制剂）的失活，这种早期的失活与培养中的角质化细胞常常失去 p16 功能并因此逃离衰老是一致的。超过一半的 SCCHN 存在 17p13 上的 p53 基因的变异，由于突变所致 P53 功能的丧失，导致了异常细胞的损伤反应和原位病变发展至浸润性病灶。
（一） P53 及其家族成员
头颈部癌的治疗普遍是通过使 DNA 损伤的放疗 / 化疗来完成的。在细胞水平，携带突变型 p53 细胞的平均药物剂量（指抑制 50 ％细胞生长）要比携带野生型 p53 的高 [4] 。在至少两个大样本研究中，对于携带野生型 p53 的肿瘤病人，基于铂类的化疗局部反应比突变型 p53 高（达到 4 倍） , 放疗为主或辅助放疗后的局部复发的危险性比突变型低（约 2 倍）。因此，对于携带野生型 p53 的病人，放化疗的局部控制率一般来说会更高，但仅仅只有极少部分能明显提高生存率。
p63 和 p73 于近几年被发现。这些新成员产生的多种蛋白同种型能预测复合物转录活性。 p63 能够通过一种唯一的顺式作用元件调控下游目的基因的特定区域。 H-70( 一种被认为在细胞死亡和转化中起关键作用的应激反应蛋白 ) 是 △N p63α （ p63 编码的一类转录产物：截短 p63 之一）的一个重要靶点。因此， △N p63α 已经被假设通过直接调控靶基因来抑制 p53 家族成员的转录活性，或通过在关键的增殖途径中蛋白质之间的相互作用来导致肿瘤发生。在同源细胞水平， p53 和 p73 功能的丧失与放化疗敏感性的降低有关，除了 p53 的已知作用外， p63(△N p63α) 和 p73 是 SCCHN 化疗后细胞死亡的重要因子。通过深入观察，原发肿瘤中 △N p63α 蛋白水平的高表达，可以准确预测头颈肿瘤患者应用含铂类方案化疗的疗效，并能获得较理想的结果[5] 。这些数据表明 △N p63α 的降解是头颈部癌细胞 DNA 损伤反应之一。最近的数据显示，对于大多数 SCCHN ，由于 △N p63α 的高表达，使得 TAp73 在功能上灭活[6] 。因此，了解所有 p53 家族成员在 SCCHN 中的地位对新的分子治疗是至关重要的。
（二）下游事件
启动子甲基化作用是一种发生在癌细胞并且导致抑癌基因失活的重要下游事件。最近用脱甲基作用因子治疗的微点阵研究已经鉴定出大量的新基因，在 SCCHN 中，这些基因由于启动子甲基化作用而失活。一些基因被认为是在已知途径中各种事件的重要媒介，另外一些则显示了肿瘤生长的新途径，一些甲基化基因如 MGMT 曾被发现能准确预测胶质瘤和其他一些肿瘤对烷化剂的反应。用体内基因去甲基化的方式可能会开发一种新的治疗多血症的方法，尤其是在与其他的标准靶向治疗联合时。此外，在病人血清和唾液 DNA 中有相似的标准蛋白标记，因此甲基化改变能被作为诊断标记来检测各种中疾病进展情况。
三、 EGFR 靶向治疗
EGFR 和 Er 家族的反常激活给以 SCCHN 受体家族为靶点的理论提供了有力的依据。有两组以 EGFR 为靶点的因子：在受体细胞外区域的单克隆抗体（ MA ）及与受体 ATP 竞争的酪氨酸激酶抑制物[7] 。 在 SCCHN 中，对单用抗 EGFR 抗体和与放疗或化疗联合使用已经进行了研究。初始目的是为了探索加入西妥昔单抗（ C225 ）是否能逆转对化疗耐受。对铂类治疗无效的晚期病人用相同剂量的铂类加入西妥昔单抗治疗，结果发现 10 ％的病人有效，中位生存时间大约为 6 个月[8] 。最近，一项研究得出，晚期病人化疗加西妥昔单抗获得了 12 ％的有效率，其有效率与铂类联合西妥昔单抗相似。这些研究表明：西妥昔单抗对二线化疗方案抗拒的难治性病人能产生期望的有效率和生存率。最近在一项大型回顾性研究中，所收集的是以一线含铂方案化疗后失败的晚期 SCCHN 患者，其特征与参与西妥昔单抗研究者相似，即在用以铂类为基础的化疗后病情进展。研究发现，用各种常规单药化疗的有效率只有 3.4 ％，生存时间约 3 个月，其有效率和生存时间仅约为西妥昔单抗的 50 ％。 Boer 报告 [9] 了一项最新的三期试验，采用西妥昔单抗联合高剂量放疗一线治疗 424 例局部进展的 SCCHN 患者，其目的是观察局控率和存活率。病人随机分成接受单独 6 ～ 7 周放疗和放疗加每周一次西妥昔单抗两组，加西妥昔单抗组在延长总体生存率上具有统计学上显著差异（ 54 月 vs 28 月， P =0.02 ），并且提高了 2 年局部控制率（ 54 ％ vs 48 ％， P =0.02 ）。这些结果表明放射治疗联合抗 EGFR 治疗的方法是卓有成效的（参见表 2 ）。 表 2 西妥昔单抗在头颈部癌中的作用 治疗方法 病例数 RR （ % ） MST （月） 西妥昔单抗单药 103 13 5.9 西妥昔单抗 +PDD 或 Cab 96 10 6.1 西妥昔单抗 +PDD 131 10 5.2 PDD 耐药的历史对照 151 3 3.4
多项研究表明酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期头颈部癌有效。 Cohen 报道 [10] SCCHN 患者如果没有 EGFR 突变，应用吉非替尼 250mg/d 治疗的有效率要低于 500mg/d ，因此，提出对于无 EGFR 突变的 SCCHN 患者中，需要采用更高剂量的吉非替尼。
四、结语
采取诱导化疗和序贯疗法治疗局部晚期 SCCHN 可以提高局控率和生存率，序贯疗法更能体现对于 SCCHN 生物学认识的不断深入和进步。 SCCHN 标准放化疗的作用在一定程度上由 p63 和所有 p53 家族成员决定， EGFR 途径的分子靶向治疗已经成为一种控制肿瘤新的有效方式，并且可以提高 SCCHN 病人的生存率。未来，基因治疗和靶向治疗的联合应用可能将是重要的研究发展方向。
参考文献 （略）
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