保住膀胱，减少复发——李长岭教授谈光动力治疗膀胱癌

　　膀胱癌是全身十大常见肿瘤之一，占我国泌尿生殖系统肿瘤发病率的第1位。90%以上的膀胱肿瘤为膀胱尿路上皮癌，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌（既往被称为膀胱移行细胞癌）。

　　非肌层浸润性膀胱癌( non-muscleinvasive bladder cancer，NMIBC)占初发膀胱肿瘤的70%，包括Ta、T1和Tis。经尿道膀胱肿瘤电切术和术后膀胱内灌注化疗是目前NMIBC主要的治疗方式。虽经治疗，仍有相当一部分患者出现复发和进展，约占70%。近年来，一些新的治疗手段不断应用于临床，为NMIBC的治疗开辟了新的思路。比如光动力疗法，1983年由中国医学科学院肿瘤医院首次用于膀胱癌的治疗，2003年被国家批准作为膀胱癌术后主要辅助治疗的方法。

　　在11月30日举行的中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会2019年会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的李长岭教授为我们介绍了光动力疗法的发展历程及治疗优势。

　　光动力疗法的历史

　　光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是指在有氧的条件下，利用光敏剂在特定波长的光照射下，能激发光化学反应，产生单线态氧等物质，杀伤肿瘤细胞从而治疗肿瘤的医疗技术。中国泌尿外科指南推荐：PDT可用于膀胱癌反复复发或卡介苗治疗无效的患者。PDT治疗膀胱癌最大的特点是可以保留患者的器官。

　　▍光敏剂给药方法的进步

　　据李长岭教授介绍，最初进行PDT，首先是给患者静脉注射光敏剂。在讲课中，李长岭教授指出，临床未能在膀胱癌患者中广泛应用PDT的主要原因是光敏剂静脉给药的缺点：伴全身毒副反应如皮肤光敏反应；患者接受静脉光敏剂注射后需要避光一个月，治疗不方便；膀胱挛缩，发生率约5%。

　　基于此，后续在多例膀胱癌患者手术前将第一代光敏剂PsD-007及抗坏血酸溶液灌入膀胱，保留1 小时，术后取小部分肿瘤组织及正常组织送检。发现，膀胱癌组织可见强的红色荧光，而正常粘膜组织荧光微弱。检测后提示肿瘤组织中光敏剂（PsD-007）浓度超过正常组织20余倍（16.8 μg/g VS 0.75μg/g）。于是在对卡介苗失效又想保膀胱的患者施行PDT时，将光敏剂静脉给药改为由膀胱内灌注，使PDT成为一种行之有效的方法。

　　会上，李长岭教授还介绍了于第34届欧洲肿瘤外科学会（ESSO）年会上向全世界专家汇报的一项研究：2014年回顾统计18例中、高危非肌层浸润性膀胱癌患者接受PDT治疗15年后的随访结果，发现在保住了膀胱器官的前提下患者5年无进展生存（PFS）率为55.6%（10例），10年PFS率为44.4%（8例），15年PFS率为38.9%（7例）。18年后有3例最终进展为肌层浸润性膀胱癌后接受膀胱全切术。其余无膀胱挛缩、皮肤光毒性等副作用。

　　光动力疗法的现状

　　PDT治疗包含光敏剂、光和分子氧三要素，三者相互作用，缺一不可 。

　　▍光敏剂

　　光敏剂是光动力疗法的核心，PDT的问世、发展和应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的。第一代和第二代光敏剂都不是很理想，理想的光敏剂应该具备这7个条件：1、在人体内代谢速度快；2、在肿瘤组织选择摄入率高；3、化学结构和组分明确且稳定；4、光照情况下才有细胞光毒反应；5、在600-800纳米长波段，吸收系数大；6、配方简单、易于合成、便于储存及使用；7、光敏反应能产生大量具有细胞毒性单重态氧。

　　▍光

　　目前用于临床的PDT激光治疗仪有两类：1、氦氖激光治疗仪，如He-Ne LH 600；2、半导体激光治疗仪，如英国的DIOMED PDT 630，我国深圳的PDT 630-A，我国武汉的艾拉光动力治疗仪等。

　　光源相关的设备如光导纤维可分为4种：裸光纤，平面光纤，柱状光纤和球状光纤。

　　▍分子氧

　　氧是光动力作用的三要素之一，是参与光动力作用的重要反应物，组织中氧的含量对PDT的疗效起着重要作用。

　　早在2007年我国就有研究表明，治疗的区域组织的氧含量有明显降低，使单态氧的产率下降，从而降低杀伤肿瘤细胞的疗效。研究提示：间断光照疗效＞连续光照。其可能的原因就是，组织中氧的消耗非常迅速，微循环中氧来不及补充。

　　PDT发展至今，其对膀胱癌治疗的贡献如何呢？

　　会上，李长岭教授展示了几组数据。

　　2000年Walther等总结的200余例膀胱癌PDT治疗结果显示：膀胱原位癌完全缓解率为66%，复发大多发生在术后37~84个月；膀胱乳头状癌完全缓解率为54%，复发中位时间为25~48个月。

　　2013年韩国的一项关于PDT治疗高危NMIBC患者卡介苗（BCG）治疗失败后的疗效报告显示：24例经BCG治疗失败的高危NMIBC患者，接受PDT，治疗前2~3小时静脉注射Rachachlorin（0.5~0.6mg/kg），经TURBt（经尿道膀胱肿瘤电切术）后用662nm激光照射，输出光束功率为1.8W，光剂量为15J/cm2 ，时间16~30min。结果12个月PFS率为90.9%，24个月PFS率为64.4%，30个月PFS率为60.1%。

　　关于PDT治疗膀胱癌的现状，李长岭教授在会上总结道：

　　1、 采用膀胱内灌注光敏剂PDT治疗卡介苗治疗失败的膀胱癌复发患者总体有效率高；

　　2、 国际推荐的不同光照剂量组疗效可能存在差异，有待进一步研究；

　　3、 光照剂量15~20J/cm2出现不良反应率低，膀胱内灌注光敏剂方法未观察到光敏反应，患者无需避光。

　　光动力疗法的未来

　　在谈及PDT治疗的未来议题时，李长岭教授指出，治疗技术的更迭依然离不开PDT的三要素——新型光敏剂、新型光源的研发和改善分子氧在组织间的消耗。

　　新型光敏剂方面，据李教授介绍，THPTS可在近红外（760nm）处可激发，允许组织穿透至15mm。大鼠试验结果显示，单次经尿道THPTS-PDT治疗肌肉浸润性肿瘤数量显著减少（PDT后两周减少60%），同时可保留健康组织。这种新型光敏剂，在肌肉浸润性尿路上皮癌中的高选择性高治疗深度，潜力巨大。

　　新型光源方面，考虑植入微光源μLight，能将原位局部光传递到深层实体瘤。具体来讲是尺寸在2~4mm的微型LED，治疗距离可达10cm，多个μLights运行1~2小时可达到与外部光源的相当的细胞毒性水平。

　　李教授还介绍了使原位膀胱癌中氧含量增加3.5倍的MnO2纳米颗粒。这种颗粒本身无毒，极大地增强了PDT对于膀胱肿瘤细胞的杀伤作用。有研究表明，MnO2纳米颗粒明显改善了肿瘤缺氧症，在膀胱癌光动力治疗中有巨大潜力。

　　总结

　　膀胱癌的常规治疗，主要是电切后配合灌注，但复发率非常高，快者一两个月就会复发，并且每次复发的间隔会越来越短。反复复发最终的结果是膀胱全切，最终患者需要依靠腰间挂个尿袋生活，非常不方便，生活痛苦，没有尊严。

　　PDT治疗属于局部靶向治疗，第二代光敏剂膀胱内给药近期及远期疗效较满意，且无全身毒副作用，第三代正在研发之中，将为膀胱癌患者带来更多福音。

　　“非肌层浸润性膀胱癌患者占初发膀胱肿瘤的70%，电切治疗的复发率在70%左右。针对这类患者，在常规治疗后反复复发，尤其卡介苗治疗失败后，光动力治疗是有效又相对安全的选择。”李长岭教授强调，“此外，治疗出血性膀胱炎也有很好的疗效。光动力疗法一个很大的优势是可以帮助患者保住膀胱，改善生活质量。”