空腹血糖升高可预测胰腺癌？
患者患风险高8倍？
胰腺导管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma ，PDAC)是胰腺癌最常见的类型。我国癌症中心最新统计数据显示，胰腺癌位居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位[1]，目前仍然是与癌症相关死亡的主要原因[1，2]。手术切除是胰腺癌存活的唯一机会，但其早期无症状，临床上发现较晚，85%的PDACs明确诊断时已不可切除[3]，进展快且预后极差。
目前，PDAC是美国第三大癌症死亡原因。预计到2020年，因PDAC死亡人数将超过、和。早期研究已证实胰腺癌与糖尿病相关，新发糖尿病患者罹患PDAC的风险较正常人群约高出8倍[4]。
早期发现PDAC，有可能为患者争取手术切除的机会，为延长患者的生存提供最好的希望。那么，PDAC是否存在一个从无症状的进展期至可检测期，直到明确诊断均可检测的指标，持续追踪该指标，了解PDAC诊断前的持续时间，或许将有助于胰腺癌的早发现早诊治，从而改善胰腺癌患者总体生存率。
对于有筛查计划的肿瘤疾病，可估计诊断前期的持续时间，并计算筛查试验的敏感性和癌症的增长率。前列腺癌平均诊断前期为11~12年，乳腺癌3~4年，结肠癌2~6年，0.5~2.5年。PDAC还没有一个有效的筛查计划，目前诊查手段无法估计胰腺癌诊断前期的持续时间。
近期发表在gastroenterology的一项大型队列研究提出空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平升高或许可预测胰腺癌诊断前期的持续时间[5]。
来看研究是怎么做的
研究通过追踪临床诊断前的PDAC病例组的血糖轨迹，并与一般人群对照明确诊断前FBG升高的持续时间。
FBG升高持续时间定义为出现FBG升高直至明确诊断持续的时间。研究的关键在于证明最早出现的FBG升高是由侵袭性肿瘤所导致的，且肿瘤体积是维持血糖升高的必要条件，血糖升高的水平可能与肿瘤体积有关。
研究从明尼苏达州奥姆斯特德县的医学数据库收集了2000年到2015年确诊的PDACs患者219例（未手术171人，手术48人）。罗彻斯特胰腺癌流行病学项目自2009年至2015年间确诊的55名胰腺癌患者以及队列A中接受手术切除PDACs自动进入C组（n=103）。梅奥诊所肿瘤登记处从1976年1月1日到2017年1月1日经手术切除活组织检查确诊的423例患者以及队列A中接受手术切除的103例PDACs直接纳入B组（n=526)，记录肿瘤大小和肿瘤分级。
肿瘤大小最常见的描述方法是根据其最大直径，前提是假设肿瘤是球形的且在各个方向的生长是均匀的。因此，我们计算了肿瘤的3个维度的最大直径，肿瘤体积记为(4/3π r1x r2x r3)。与病例组年龄、性别相匹配的正常人群作为对照组，记录明确诊断为PDAC前60个月的FBG。
1
PDACs确诊前FBG升高持续36至30个月
队列A中219例患者中有159例 (73%)在诊断PDACs前60月平均FBG在3.5±2mmol/l，病例组和对照组在确诊之前的60-54月、54-48月、48-42月、42-36月的平均FBG水平无差异（P<0.05)。
在出现FBG升高前的36~30个月病例组平均FBG高于对照组(P <0.05)，在随后的时间更显著，直到诊断PDAC。确诊前6个月，PDACs病例组的FBG峰值超过糖尿病诊断水平(>126mg/dL)。时间血糖资料显示，FBG升高首先发生在PDAC诊断前36至30个月，随着疾病进程，并在诊断前12至6个月超过糖尿病的血糖阈值。
2
PDAC的FBG升高与肿瘤体积、分化相关
队列B中526例有466例(90%)在确诊PDAC前测量了FBG。肿瘤体积 V1<0.5mL和V2 介于0.5-1.0mL之间时，病例组和对照组的FBG水平无差异（P<0.05)。
首次FBG水平升高见于肿瘤V3在1.1-2.0mL之间时，随后逐渐恶化，肿瘤大小加倍。肿瘤V5介于4.1-8.0mL时，病例组的FBG峰值超过糖尿病诊断标准 (>126mg/dL)。肿瘤V1<1.0mL时，肿瘤的大小与FBG水平无关（P <0.05)。V2介于1.1-2.0mL之间时(105vs118，P=0.02)，V5介于8.1–16.0mL之间时，CA199>50IU/L，手术vs未手术27%vs75%(P=0.002)和V3在2.1-4.0mL之间，且淋巴结受累，手术vs未手术31%vs53%(P=0.03)均存在FBG升高（详见图2），且手术可降低FBG水平。
B组中，肿瘤体积在1.0mL以下，对照组与病例组PDACs患者的平均FBG无明显差异，FBG升高相关的最小PDAC阈值为1.1-2.0 mL，体积为5.8mL高分化或中分化PDAC的FBG明显高于体积为1.5mL且低分化的PDAC(P<0.001)。因此，FBG升高程体积成正比，肿瘤体积越大，淋巴结转移率越高，分化越差，生存期越短。
3
FBG升高程度与肿瘤体积成正比，且手术明显改善FBG
队列C组PDACs平均年龄67±11.8岁，50%是女性患者，肿瘤体积中位数为11.5ml(5.4-17.5)。对于体积较大的PDAC患者(>16.1 mL)，病例组和对照组在诊断前48 、36个月的平均FBG无差异，明确诊断前36-24月、24-12月和12-0月病例组FBG水平明显高于对照组。
PDACs体积在8.1-16.0mL之间时，病例组和对照组在诊断前的48-36月，36-24月的平均FBG无差异，明确诊断前24-12月，12-0月病例组的FBG明显高于对照组。对于体积较小的PDACs患者(<8.1mL)，病例组和对照组在诊断前的48-36月，36-24月，24-12月的平均FBG无差异，诊断前12-0月病例组的FBG明显高于对照组，且均在术后明显改善，与肿瘤位置和术式无关，未切除的PDACs与体积大于>16ml且接受手术治疗的两组患者在诊断前36-24月前均出现FBG升高（详见图3、图4)。
C组再次证实FBG水平和体积成正比，肿瘤体积越大，FBG升高越明显。研究中诊断为大、中或小PDACs的FBG持续时间分别为36~24月、24~12月和12~0月。我们发现，PDAC的FBG升高信号在诊断时最强，在诊断前30至36个月内逐渐减弱，肿瘤体积>1.1mL则出现FBG升高且接受手术切除和未接受手术的FBG水平类似，因此认为PDAC的FBG升高可能由肿瘤侵袭性生长引起，且无论肿瘤位置如何，手术均可降低FBG的升高（详见图5）。
总结
综上所述，研究认为所有病例在诊断PDAC前30至36个月首次发现FBG升高，不管基线有无糖尿病，诊断时有无接受切除术，直到诊断为PDAC，病例组FBG水平较对照组均显著增加，FBG升高程度和体积成正比，肿瘤体积越大，淋巴结转移率越高，分化越差，生存期越短，FBG或许为早期发现胰腺癌提供了线索。然而，FBG可能只反映了早期胰腺癌进展过程中代谢紊乱的冰山一角，机制可能与FBG促进葡萄糖驱动下致癌基因KRAS的表达、肿瘤进展过程中的表观遗传重组、侵袭性肿瘤的发展、肿瘤与间质相互作用以及远处转移有关[6]。
因此，目前研究认为PDAC诊断之前，患者平均经历36至30个月的FBG升高的症状隐匿潜伏期，研究中出现FBG升高的最小肿瘤体积和到明确诊断，肿瘤体积翻了4到5倍。因此早期筛查早期诊治为患者提供了最佳的生存机会。
对患者，尤其是合并酒精和吸烟相关疾病、、症、糖尿病等胰腺癌危险因素，和（或）难以与自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鉴别诊断时，应对患者密切随访，追踪这些高危患者的FBG水平，联合腹部CT、MRI等影像学检查和CA199、CA125、CEA等血清肿瘤标志物检查，必要时可重复行超声内镜下穿刺活检和(或）PET-CT检查[7]，可能一定程度上提高胰腺癌早诊率，从而改善胰腺癌患者的总体生存率。