肿瘤放疗敏化剂
肿瘤治疗 2017-04-13 13:22肿瘤治疗www.zhongliuw.cn
肿瘤放疗敏化剂
一、项目简介
手术、放疗和化疗是目前治疗肿瘤的三个主要方法。根据美国
的统计资料，美国每年新检查出肿瘤患者约100万人，约有50％的
肿瘤患者需要接受放疗，加上因复发而重新做放疗的15万人，每年
总共有的65万肿瘤患者需要做放疗。我国的肿瘤忠者总数约为美国
的5倍。常规放疗使用X或γ射线照射肿瘤部位，射线在肿瘤细胞
中与组成分子（主要是与水分子）作用生成具有细胞毒性的OH自
由基而使细胞死亡或凋亡。X或γ射线在杀死癌细胞的同时也对肿
瘤组织附近的正常细胞造成杀伤。不少肿瘤组织因供血不足而处于
缺氧状态。在缺氧条件下，与OH自由基同时生成的水化电子～e-aq不
能被氧分于迅速清除，而与OH自由基结合成对于癌细胞没有杀伤
能力的OH-离子，使得癌细胞对于射线的耐受能力提高2.3～3.0倍。
换言之，为了治疗或者控制肿瘤，辐射剂量需要提高23～3.0倍（这
一数值称为氧增比），这将会对肿瘤周围供血正常的正常细胞造成更
大的伤害。X或γ射线的氧增比大于1是常规放疗有时失效或疗后
复发的原因之一。为了克服这一困难，可以往细胞中引入辐射敏化
剂以清除能与OH自由基结合的水化电子，或者采用小剂量多次照
射使正常细胞有较多的修复机会。一些高亲电子试剂（如肖基咪唑
或硝基苯衍生物）可以作为敏化剂，它们在增加射线对于癌细胞杀
伤的同时也增加对于正常细胞的杀伤。此外，这些化学敏化剂本身
的毒副作用大，它们在癌细胞中的浓度不便于测量，这给治疗计划
的制定造成了困难。这类化学敏化剂迄今还没有一种用于临床。
1988年美国德克萨斯大学（奥斯汀）的J．L. Seler教授领导的
研究小组合成出一种称为Texaphyrin （原意为德克萨斯卟啉，我们
暂将其译为德卟啉）的扩展卟啉（expanded porphyrin）。德卟啉的原
型结构见图1。为了增加水溶性，他们对于原型德卟啉进行了修饰，
图2为正在进行临床实验的轧钢合物PCI-0120 （现被称为
XCYTmNTM）的结构。
德卟啉的宁腔直径比叶嗽的宁腔直径约大20％，能与三价稀土
离于生成热力学稳定。动力学情性的1：1配合物。实验发现，这类
配合物在水溶液中的配体取代反应的半反应期长达数十大。因此，
这类化合物的毒副作用很小。
这类化合物的第二个特点是其汞肿瘤性质。金属卟啉类配合物
的亲肿瘤性质早已为人们所熟知。稀土德卟啉类配合物保留了金属
卟啉类配合物的亲肿瘤性质。这意味着，在给药后的某段时间里，
肿瘤细胞中的药物浓度比正常细胞中的药物浓度高。这一性质可用
于肿瘤的核磁共振显像（MRI）诊断。 Gd3+离子具有7个未成对电
子， Gd3+的德卟啉配合物如PCI-0120可用作MRI的反差增强剂
（contrast-enhancing reagent ），用来提高Mm诊断肿瘤的灵敏度和
准确度。利用稀土德叶晰类配合物的余肿瘤性质，可以将中于俘获
治疗（neutron capture therapy，简称NCT，一种正在进行临床研究
的肿瘤放疗方法）核素157Gd （天然丰度15.68％，热中子俘获截面
2.5xl05靶）运送到肿瘤细胞中，再用超热中子照射肿瘤部位，核反
应产生的γ射线及伴随的俄歇（Auger）效应可以将癌细胞杀死。
稀土德卟啉类配合物的第三个特点是具有辐射敏化性质。这类
配合物分于中有广泛离域的π电子体系，能够捕获由调或／射线产
生的水化电子，其本身发牛单电子还原作用，主成长寿命正离子自
由基。这类正离子自由基活性很高，可以破坏邻近的细胞分子（如
DNA），因而对于放疗起敏化作用。从上述敏化机理可以看出，稀
土德叶晰类配合物的辐射敏化作用与细胞富氧还是缺氧无关，而且
不要求敏化剂结合到DNA链上。实验发现，稀土德卟啉类配合物
的辐射敏化作用是德卟啉环的性质，与中心离于无关。Gd3+的德卟啉
类配合物pcI-0120作为放疗敏化剂还有一个方便之处，即给药后
它在肿瘤组织中的富集情况可以用MRI确定，这对于治疗方案的制
定是非常有利的。
稀土德卟啉类配合物的第四个特点是具有光敏化作用，即在光
线照射下会生成活性自由基，能破坏细胞中的重要分子DNA。因此，
稀土德卟啉类配合物与金属卟啉配合物一样可以用来对肿瘤进行光
动力学治疗（photo勿namic therapy， pDT）。由于德卟啉环比卟啉环
大，激发光的波长更长（PCI-0120的Lu3+类似物pCI-0123，现改称
为LUTR1NTM）用作pDT的激发光波长为732 nm，因而可以治疗
较深部位的肿瘤。此外，稀土德卟啉类配合物还在动脉粥样硬化的
癍块处富集，可以用MRI或荧光检测仪定位，也可用来进行光动力
学治疗。与某些稀土大环配合物类似，稀土德卟啉类配合物也可用
於DNA的定点切割。实验还发现，稀土德卟啉类配合物对于某些
化疗药物（如阿霉素、搏莱霉素等）具有化疗敏化作用，可以显著
提高化疗疗效。与某些稀土大环配合物类似，稀土德卟啉类配合物
也可用放DNA的定点切割。
综上所述，稀土德卟啉类配合物可望用作用（1）肿瘤放疗的敏
化剂；（2）MRI诊断肿瘤的反差增强剂； （3）中子俘获治疗的157Gd
的运载体； （4）光动力学治疗肿瘤的药物； （5）肿瘤化疗敏化剂；
（6）动脉粥样硬化瘫块的定位和治疗； （7）治疗黄斑陈旧性瘫痕视
力减退， （8） DNA的定点切割剂。
美国Pharmacvclics公司是研究开发德卟啉类药物的专业公司，
迄今已经完成了PCI-0120的细胞实验。动物实验及一、二期；临床
实验，目前正在进行三期临床实验。该公司拟上市产品5个，其股
票已经上市。该公司拥有德卟啉类化合物方面的发明专利49项，在
全世界几十个国家（包括中国）获得了专利权。已经发表的关于德
叶晰类化合物的研究论文和公布的发明专利主要是他们独立或合作
完成的。
Pharmacvclics公司的细胞和动物实验结果表明，将PCI-0120
以10umol／kg体重的剂量注入荷SMF-F瘤的DBA／2N鼠后12小时，
药物的T/N及T/B分别为4.9和10，T、N和B分别为药物在肿瘤
组织。正常组织及血液中的浓度。由此可见， PCI-0120对肿瘤细胞
有很好的选择性。注射5小时后能使肿瘤的MRI图像的肿瘤／背景
对比度提高30％。细胞实验结果说明， PCI-0120的加入可以将辐射
杀伤癌细胞的效果提高1倍。
稀土德卟啉类配合物作为肿瘤破疗敏化剂具有极好的应用前景，
它将大大改善肿瘤放疗的疗效。一旦这类药物正式投入；临床使用，
必将打入我国市场。我们认为，在我国开展放疗敏化剂的研制是非
常必要和迫切的。它的研究成果将具有很大的经济效益和社会效益。
由于德卟啉的合成路线比较繁复，其价格将会非常昂贵，这对我国
普通家庭难以承受。因此必须寻找价格比较便宜的替代化合物，
pharmacvclics公司的严密的专利保护也迫使我们另辟蹊径。
稀土德卟啉类配合物作为肿瘤破疗敏化剂具有极好的应用前景。
它将大大改善肿瘤放疗的疗效。一旦稀土德卟啉类配合物正式投入
；临床使用，必将打入我国市场。我们认为，在我国开展放疗敏化剂
的研制是非常必要和迫切的。它的研究成果将具有很大的经济效益
和社会效益。由于德卟啉的合成路线比较繁复，未来的德卟啉药物
的价格将会非常高，这对我国普通家庭是难以承受的。因此必须寻
找价格比较便宜的替代化合物， Pharmacyclics公司的严密的专利保
护也迫使我们另辟蹊径。
二、研究目标
在3～5年内研制出一种性能与稀土德卟啉类配合物相当的我
国有自主知识产权的肿瘤放疗敏化剂，完成细胞、动物、药理及毒
理实验，进行初步临床实验。
三、技术路线
1．药物分于设计
通过分子力学和量子化学计算，分析德卟啉及其稀土配合物的
性能与其结构的关系，在此基础上（1）设计新的具有5个配位氮
原子（简写为N5）的扩展卟啉及其配合物（不受现有专利保护）；
（2）改造普通卟啉衍生物的结构，设计具有辐射敏化性质的金
属卟啉配合物；
（3）将高亲电子分子（如硝基眯哩）连接到亲肿瘤分子（如卟啉
衍生物、某些单糖衍生物、某些氨基酸）上，使其具有亲肿瘤和
辐射敏化性质。
2．目标化合物的合成和表征。
3．通过细胞及动物实验对候选化合物进行筛选，确定有希望
成为辐射敏化药物的化合物。
4．对潜在药物进行脉冲辐解研究以明了其作用机理，为进一
步修饰潜在药物分子提供依据。
5．对潜在药物进行药理学和毒理学研究。
6．与肿瘤医院合作进行初步临床实验。
四、开发情况
1．通过光盘检索及网上检索，收集了1989年以来的有关稀土
德卟啉类配合物的文献。
2．用分于力学计算程序MM2研究了德卟啉原型TeX（见图
1），用Gauian 94在STO-3G水平上计算了模型化合物Ca（TEX）+、
La（TEX）2+（S=0）及La（TEX）+（S＝1／2 ）的优化几何构型、分子轨道
构成及高能级结构，试算了几个新的N5扩展卟啉和若干经过修饰
的N4卟啉的几何结构和分子轨道。
3．按照文献方法合成PC1一0120的工作已经进行了一年，已经
合成出所需原料，得到了带有指定取代基的三卟啉片断，最后一步
与邻苯二氨衍牛物关环反应将在今年上半年完成。
4.通过4年的NCT药物研究，对于设计亲肿瘤分于已经积累
了一定的知识和经验。
手术、放疗和化疗是目前治疗肿瘤的三个主要方法。根据美国
的统计资料，美国每年新检查出肿瘤患者约100万人，约有50％的
肿瘤患者需要接受放疗，加上因复发而重新做放疗的15万人，每年
总共有的65万肿瘤患者需要做放疗。我国的肿瘤忠者总数约为美国
的5倍。常规放疗使用X或γ射线照射肿瘤部位，射线在肿瘤细胞
中与组成分子（主要是与水分子）作用生成具有细胞毒性的OH自
由基而使细胞死亡或凋亡。X或γ射线在杀死癌细胞的同时也对肿
瘤组织附近的正常细胞造成杀伤。不少肿瘤组织因供血不足而处于
缺氧状态。在缺氧条件下，与OH自由基同时生成的水化电子～e-aq不
能被氧分于迅速清除，而与OH自由基结合成对于癌细胞没有杀伤
能力的OH-离子，使得癌细胞对于射线的耐受能力提高2.3～3.0倍。
换言之，为了治疗或者控制肿瘤，辐射剂量需要提高23～3.0倍（这
一数值称为氧增比），这将会对肿瘤周围供血正常的正常细胞造成更
大的伤害。X或γ射线的氧增比大于1是常规放疗有时失效或疗后
复发的原因之一。为了克服这一困难，可以往细胞中引入辐射敏化
剂以清除能与OH自由基结合的水化电子，或者采用小剂量多次照
射使正常细胞有较多的修复机会。一些高亲电子试剂（如肖基咪唑
或硝基苯衍生物）可以作为敏化剂，它们在增加射线对于癌细胞杀
伤的同时也增加对于正常细胞的杀伤。此外，这些化学敏化剂本身
的毒副作用大，它们在癌细胞中的浓度不便于测量，这给治疗计划
的制定造成了困难。这类化学敏化剂迄今还没有一种用于临床。
1988年美国德克萨斯大学（奥斯汀）的J．L. Seler教授领导的
研究小组合成出一种称为Texaphyrin （原意为德克萨斯卟啉，我们
暂将其译为德卟啉）的扩展卟啉（expanded porphyrin）。德卟啉的原
型结构见图1。为了增加水溶性，他们对于原型德卟啉进行了修饰，
图2为正在进行临床实验的轧钢合物PCI-0120 （现被称为
XCYTmNTM）的结构。
德卟啉的宁腔直径比叶嗽的宁腔直径约大20％，能与三价稀土
离于生成热力学稳定。动力学情性的1：1配合物。实验发现，这类
配合物在水溶液中的配体取代反应的半反应期长达数十大。因此，
这类化合物的毒副作用很小。
这类化合物的第二个特点是其汞肿瘤性质。金属卟啉类配合物
的亲肿瘤性质早已为人们所熟知。稀土德卟啉类配合物保留了金属
卟啉类配合物的亲肿瘤性质。这意味着，在给药后的某段时间里，
肿瘤细胞中的药物浓度比正常细胞中的药物浓度高。这一性质可用
于肿瘤的核磁共振显像（MRI）诊断。 Gd3+离子具有7个未成对电
子， Gd3+的德卟啉配合物如PCI-0120可用作MRI的反差增强剂
（contrast-enhancing reagent ），用来提高Mm诊断肿瘤的灵敏度和
准确度。利用稀土德叶晰类配合物的余肿瘤性质，可以将中于俘获
治疗（neutron capture therapy，简称NCT，一种正在进行临床研究
的肿瘤放疗方法）核素157Gd （天然丰度15.68％，热中子俘获截面
2.5xl05靶）运送到肿瘤细胞中，再用超热中子照射肿瘤部位，核反
应产生的γ射线及伴随的俄歇（Auger）效应可以将癌细胞杀死。
稀土德卟啉类配合物的第三个特点是具有辐射敏化性质。这类
配合物分于中有广泛离域的π电子体系，能够捕获由调或／射线产
生的水化电子，其本身发牛单电子还原作用，主成长寿命正离子自
由基。这类正离子自由基活性很高，可以破坏邻近的细胞分子（如
DNA），因而对于放疗起敏化作用。从上述敏化机理可以看出，稀
土德叶晰类配合物的辐射敏化作用与细胞富氧还是缺氧无关，而且
不要求敏化剂结合到DNA链上。实验发现，稀土德卟啉类配合物
的辐射敏化作用是德卟啉环的性质，与中心离于无关。Gd3+的德卟啉
类配合物pcI-0120作为放疗敏化剂还有一个方便之处，即给药后
它在肿瘤组织中的富集情况可以用MRI确定，这对于治疗方案的制
定是非常有利的。
稀土德卟啉类配合物的第四个特点是具有光敏化作用，即在光
线照射下会生成活性自由基，能破坏细胞中的重要分子DNA。因此，
稀土德卟啉类配合物与金属卟啉配合物一样可以用来对肿瘤进行光
动力学治疗（photo勿namic therapy， pDT）。由于德卟啉环比卟啉环
大，激发光的波长更长（PCI-0120的Lu3+类似物pCI-0123，现改称
为LUTR1NTM）用作pDT的激发光波长为732 nm，因而可以治疗
较深部位的肿瘤。此外，稀土德卟啉类配合物还在动脉粥样硬化的
癍块处富集，可以用MRI或荧光检测仪定位，也可用来进行光动力
学治疗。与某些稀土大环配合物类似，稀土德卟啉类配合物也可用
於DNA的定点切割。实验还发现，稀土德卟啉类配合物对于某些
化疗药物（如阿霉素、搏莱霉素等）具有化疗敏化作用，可以显著
提高化疗疗效。与某些稀土大环配合物类似，稀土德卟啉类配合物
也可用放DNA的定点切割。
综上所述，稀土德卟啉类配合物可望用作用（1）肿瘤放疗的敏
化剂；（2）MRI诊断肿瘤的反差增强剂； （3）中子俘获治疗的157Gd
的运载体； （4）光动力学治疗肿瘤的药物； （5）肿瘤化疗敏化剂；
（6）动脉粥样硬化瘫块的定位和治疗； （7）治疗黄斑陈旧性瘫痕视
力减退， （8） DNA的定点切割剂。
美国Pharmacvclics公司是研究开发德卟啉类药物的专业公司，
迄今已经完成了PCI-0120的细胞实验。动物实验及一、二期；临床
实验，目前正在进行三期临床实验。该公司拟上市产品5个，其股
票已经上市。该公司拥有德卟啉类化合物方面的发明专利49项，在
全世界几十个国家（包括中国）获得了专利权。已经发表的关于德
叶晰类化合物的研究论文和公布的发明专利主要是他们独立或合作
完成的。
Pharmacvclics公司的细胞和动物实验结果表明，将PCI-0120
以10umol／kg体重的剂量注入荷SMF-F瘤的DBA／2N鼠后12小时，
药物的T/N及T/B分别为4.9和10，T、N和B分别为药物在肿瘤
组织。正常组织及血液中的浓度。由此可见， PCI-0120对肿瘤细胞
有很好的选择性。注射5小时后能使肿瘤的MRI图像的肿瘤／背景
对比度提高30％。细胞实验结果说明， PCI-0120的加入可以将辐射
杀伤癌细胞的效果提高1倍。
稀土德卟啉类配合物作为肿瘤破疗敏化剂具有极好的应用前景，
它将大大改善肿瘤放疗的疗效。一旦这类药物正式投入；临床使用，
必将打入我国市场。我们认为，在我国开展放疗敏化剂的研制是非
常必要和迫切的。它的研究成果将具有很大的经济效益和社会效益。
由于德卟啉的合成路线比较繁复，其价格将会非常昂贵，这对我国
普通家庭难以承受。因此必须寻找价格比较便宜的替代化合物，
pharmacvclics公司的严密的专利保护也迫使我们另辟蹊径。
稀土德卟啉类配合物作为肿瘤破疗敏化剂具有极好的应用前景。
它将大大改善肿瘤放疗的疗效。一旦稀土德卟啉类配合物正式投入
；临床使用，必将打入我国市场。我们认为，在我国开展放疗敏化剂
的研制是非常必要和迫切的。它的研究成果将具有很大的经济效益
和社会效益。由于德卟啉的合成路线比较繁复，未来的德卟啉药物
的价格将会非常高，这对我国普通家庭是难以承受的。因此必须寻
找价格比较便宜的替代化合物， Pharmacyclics公司的严密的专利保
护也迫使我们另辟蹊径。
二、研究目标
在3～5年内研制出一种性能与稀土德卟啉类配合物相当的我
国有自主知识产权的肿瘤放疗敏化剂，完成细胞、动物、药理及毒
理实验，进行初步临床实验。
三、技术路线
1．药物分于设计
通过分子力学和量子化学计算，分析德卟啉及其稀土配合物的
性能与其结构的关系，在此基础上（1）设计新的具有5个配位氮
原子（简写为N5）的扩展卟啉及其配合物（不受现有专利保护）；
（2）改造普通卟啉衍生物的结构，设计具有辐射敏化性质的金
属卟啉配合物；
（3）将高亲电子分子（如硝基眯哩）连接到亲肿瘤分子（如卟啉
衍生物、某些单糖衍生物、某些氨基酸）上，使其具有亲肿瘤和
辐射敏化性质。
2．目标化合物的合成和表征。
3．通过细胞及动物实验对候选化合物进行筛选，确定有希望
成为辐射敏化药物的化合物。
4．对潜在药物进行脉冲辐解研究以明了其作用机理，为进一
步修饰潜在药物分子提供依据。
5．对潜在药物进行药理学和毒理学研究。
6．与肿瘤医院合作进行初步临床实验。
四、开发情况
1．通过光盘检索及网上检索，收集了1989年以来的有关稀土
德卟啉类配合物的文献。
2．用分于力学计算程序MM2研究了德卟啉原型TeX（见图
1），用Gauian 94在STO-3G水平上计算了模型化合物Ca（TEX）+、
La（TEX）2+（S=0）及La（TEX）+（S＝1／2 ）的优化几何构型、分子轨道
构成及高能级结构，试算了几个新的N5扩展卟啉和若干经过修饰
的N4卟啉的几何结构和分子轨道。
3．按照文献方法合成PC1一0120的工作已经进行了一年，已经
合成出所需原料，得到了带有指定取代基的三卟啉片断，最后一步
与邻苯二氨衍牛物关环反应将在今年上半年完成。
4.通过4年的NCT药物研究，对于设计亲肿瘤分于已经积累
了一定的知识和经验。
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