肿瘤生物治疗新进展

    近几年来，肿瘤的生物治疗取得了较大的进展，主要在四个方面有较大的突破：

    1、树突状细胞瘤苗，目前已进入临床实验阶段；

    2、分子靶向治疗药物的成功应用，其中最引人注目的是：Herceptin(贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、Glivec(格列卫)和ZD1839(Iressa)等；

    3、采用核素标记单克隆抗体的放射免疫治疗也有了较大的进展，尤其在治疗NHL取得了令人瞩目的疗效；

    4、生物化疗模式的推广应用。

    生物治疗在肿瘤的综合治疗中发挥着愈来愈大的作用，有望成为最终攻克肿瘤的疗法。以下简要阐述肿瘤生物治疗有较大进展的四个方面：

    1  树突状细胞瘤苗
     
    树突状细胞(dendritic cells, DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞，近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫,特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ期试验也取得了令人鼓舞的结果，显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。
     
    1.1  肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC：从外周血培养获得DC，采用的肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，诱导产生CTL用于恶性肿瘤的治疗。有多项此类研究已进入临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。这些研究主要集中在有比较明确的肿瘤抗原表位的恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等。P.Schellhammer[1]等报道了采用APC8015(前列腺磷酸酯酶)与细胞因子的融合蛋白刺激DC用于对前列腺癌患者的Ⅲ期临床试验，所选患者均为内分泌治疗无效的，初步结果显示此种疗法安全有效，且毒副作用小，患者容易耐受。但由于我们对特异的肿瘤抗原知之甚少，故此种方法有一定的局限性。
     
    1.2  采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC：为了解决特异肿瘤抗原获得困难的问题，有学者采用超声破碎和反复冻融等方法制备肿瘤细胞蛋白提取物刺激DC，诱导产生特异性CTL，有多项此类研究已进入临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验。R.Midgley[2]等报道了采用细胞系HepG2的提取物刺激 DC，用于肝细胞癌的治疗，取得一定的疗效，且安全低毒，患者容易耐受。J.W.C.Chang[3]等也报道了采用恶性黑色素瘤细胞提取物刺激DC对Ⅳ期恶性黑色素瘤患者的治疗，结果亦显示安全可靠，能诱发特异的免疫反应。但采用此种方法制备DC，由于提取物中有可能含有机体自身抗原，故有可能诱发自身免疫性疾病。且由于要求提供的肿瘤组织较多，故在临床应用中有一定的难度。
     
    1.3  抗原及细胞因子基因转染DC。采用肿瘤抗原多肽或蛋白及肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，由于采用的抗原及细胞因子均有一定的半衰期，因此往往需要多次重复刺激，才能诱发较强的CTL。故有不少研究采用抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有较好的刺激效果。目前用于转染基因的病毒载体常用的有逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒，这三种病毒载体中，腺相关病毒是目前最有希望用于人类基因治疗的病毒载体， Liu Yong，Paul.L.Hermonat和罗荣城[4,5]等采用腺相关病毒为载体，将人乳头状病毒的E6和E7及 GM-CSF等基因转染DC用于宫颈癌患者的治疗，初步结果显示此种疗法是安全有效。同时，将BA-46基因或突变型Her-2/Neu基因及转染DC用于的治疗，实验结果显示能诱导针对特异抗原的CTL[6]，进一步的临床试验正在进行中。

    分子靶向治疗
     
    肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、IMC-C225；小分子化合物常用的有：Glivec(格列卫)、 ZD1839(Iressa)、OSI774。
     
    2.1  Herceptin(贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的细胞。1998 年被美国FDA批准上市，无论单药还是与化疗药物合用治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌均取得了明显疗效。有一组临床试验表明，Herceptin 单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌，有效率为24%。与单纯化疗比较，Herceptin与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。并且在化疗第32周时生活质量评分可保持更高的趋势。