分子靶向药物的副反应

肿瘤治疗 2017-04-15 15:19肿瘤治疗www.zhongliuw.cn
靶向治疗能通过多种方式干扰肿瘤细胞的分裂和转移,分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。

  靶向治疗能通过多种方式干扰肿瘤细胞的分裂和转移,分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统,包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物,可作用于某一个系统,产生相同或不同的毒性反应。

  临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼,以及第二代药物阿法替尼,在伴有 EGFR 敏感突变的晚期或转移性非小细胞患者的治疗中发挥了重要作用,疗效明确,显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路,促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的 EGFR-TKI,具有与一代药物同样的高疗效,并对 T790M 耐药突变有一定疗效,但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT),故相关毒性也比一代药物明显。

  EGFR-TKI 类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性(约占 50-85%),其具体表现形式包括:皮疹 (60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。

  其中最突出的是类似痤疮的皮疹,一般在用药后两周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位,皮疹发生机制尚不完全明确,可能与磷酸化 EGFR 信号被抑制后,胶质细胞生长和分化不成熟,p27、KRT1、STAT3 上调,炎性因子释放,最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是,并且根据既往研究显示:无论 EGFR 突变状态如何,皮疹是评价 EGFR-TKI 疗效的一项替代预测因子,而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国 Roman 等的研究显示,继发于厄洛替尼的皮疹大多

  出现在治疗后 2 周肉,峰值在 3~5 周,随后逐渐减退,如非必须,不必对药物进行减量。对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹,可局部涂抹皮肤外用药,同时保持身体清洁及皮肤湿润,通常可明显缓解。

  而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言,一般无须对 EGFR-TKI 进行剂最修正,严重者可适当减量;皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗,中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素(强力霉素)或米诺环素等进行连续治疗,重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗 2 周后需进行评估,对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者,如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。

  此外,在口服靶向药物之前,医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状,并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样,在使用洗脱戏单抗前,给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。

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