肝癌发病机制—肝细胞膜电位学说

　　在80年代初期，Minuk等人在游离大鼠肝细胞表面发现了γ-氨基丁酸A(GABAA)受体。GABAA受体激活造成肝细胞膜超极化。GABAA受体激动剂(如GABA、氨甲异口恶醇和乙醇)不仅使肝细胞膜超极化，而且抑制肝细胞再生；而GABAA受体拮抗剂(如毕扣扣灵和环丙沙星)抑制超极化过程，增加肝细胞再生。

　　多胺(包括丁二胺、亚精胺及精胺)是多价脂肪族阳离子，广泛存在于哺乳动物细胞。研究证明，多胺对细胞增殖是必不可少的。多胺诱导增殖有一个关键问题没有找到答案，即在细胞浆合成的多胺是如何在胞浆浓度升高以前进入核内的。这或许可从部分肝切除大鼠中找到答案，它是研究肝细胞增殖和DNA合成的有效模型。

　　部分肝切除后，肝内GABA能活动减弱，肝细胞膜电位约去极化30%～40%。而且，只要DNA合成在进行，去极化过程即持续存在。在理论上，去极化状态有利于多胺从带正电的细胞表面进入带负电的细胞核。 很多人测定了恶性肿瘤细胞及其邻近正常细胞的膜电位，结果发现，与正常细胞相比，恶性肿瘤细胞显著去极化。

　　关于治疗，Minuk等发现增加GABA能的活性可降低恶性肝细胞系甲胎蛋白mRNA的表达，暂时转染GABAA受体亚基可降低细胞增殖。

　　综上所述，GABAA受体对肝细胞膜电位有重要作用。当GABAA受体下调或缺乏时，肝细胞去极化，在去极化状态下可使带阳电荷的促生长因子(如多胺)从细胞浆进入细胞核。在细胞核内它们与其他促生长因子和癌基因协同作用，诱导DNA复制。使肝脏恶性肿瘤细胞的膜电位恢复静息超极化状态，大概可对HCC产生抑制作用。

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