超声造影诊断转移性肝癌和原发性肝细胞性肝癌
肝癌 2017-04-19 17:16肝癌症状www.zhongliuw.cn
自第二代超声微泡造影剂Sono Vue ，超声造影在鉴别肝脏占位性病变性质上得到了广泛应用。肝脏良恶性质的占位性病变在超声造影上的鉴别要点已经比较明确
1 超声造影的概念、原理及在诊断肝脏占位性质中的应用
超声造影又称声学造影，是指向心血管、脏器以及组织内注入某种能产生声学对比效应的物质，借以更清晰地显示组织结构、血流状态和病变等，从而诊断疾病的一种新技术、新方法[1]。目前我国临床使用的造影剂Sono Vue为第二代超声微泡造影剂。Sono Vue为意大利博莱科（Bracco）公司所生产，是一种被磷脂包裹的六氟化硫（SF6）微泡，微泡的稳定性好，在较低的超声强度作用下，微泡能产生很好的非线性振动而不破裂[2]。Sono Vue经外周静脉注入后经肺循环进入左心系统，其微泡始终在血液循环系统中流动，不渗入血管外，最后微泡破裂后，其内气体经肺排出。当超声遇到微泡界面时，可产生丰富的背向散射信号，因此可利用超声造影剂来增强血液回声强度。当采用发射的超声，其机械指数（mechanical index,MI）低于0.08时，称为低机械指数。采用这种低于微泡被击破时的能量的超声波进行的造影称为低机械指数造影。因为采用极低机械指数成像技术，故微泡破坏很少，并有效抑制组织非线性回声信号，实现实时超声造影[3]。临床上一般首先用灰阶超声或彩色多普勒超声去发现肝脏局灶性病变的数目、大小、位置，一旦病灶被发现，最重要的就是良恶性的鉴别。此时应用超声造影可以连续实时观察扫查肝脏切面内病灶与肝实质血流灌注及退出的过程,能更灵敏判断病灶的血供特点。临床上还可以利用超声造影的定量分析软件，可以动态记录感兴趣区域组织每一瞬间灰阶或声阶的变化，获得所定义时间段内的该处组织声阶的变化曲线，称之为时间²强度曲线(time²intensity curve, TIC)。通过TIC可以产生以下定量指标：（1）注射造影剂到组织出现造影作用的时间；（2）造影作用出现到造影增强峰值时间；（3）降支减半时间；（4）曲线下面积等。其中曲线下面积及峰值高度反映进入组织血管床的微泡数总量，间接反映组织的微循环灌注情况。通过软件可以达到对肝脏局灶性病变造影表现定量分析的目的。
2 原发性肝细胞性肝癌超声造影的研究进展
由于原发性肝细胞肝癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）在临床上十分多见，国内外学者们对HCC进行超声造影方面的研究已经比较成熟。Giorgio A等[4]在研究中指出,超声造影在HCC的诊断上与增强CT达到了82.4%的一致性。我国学者陈敏华等[5]在对206例确诊的HCC共253个病灶的研究基础上提出了符合我国的原发性肝癌的超声造影诊断标准，并在此基础上提出HCC超声造影过程的动脉相、门静脉相、实质相、延迟相四段分法。在此之前国内学者一般采用欧洲医学和生物学超声协会联盟(EUSUMB)研究组制定的动脉相、门脉相、延迟相的三分法[6]。另外，对于超声造影诊断HCC的价值判断、超声造影表现与病理结果的相关性，国内外学者[7²8]取得了比较一致的结果，即超声造影在HCC的诊断上与增强CT/MRI达到很好的一致性，HCC的增强模式和不同时相的增强水平与肝癌细胞的分化相关。目前对HCC的超声造影特点的描述集中表现为：在增强模式上，有“快进快出”、“慢进慢出”、“快进慢出”三种表现，以“快进快出”为典型表现；在增强形态上，有病灶整体均匀增强和病灶不均匀增强,以病灶的均匀增强为主要表现；在增强水平上，绝大部分在动脉期表现为病灶高回声，于门脉期回声强度快速下降，在延迟相时表现为无回声或低回声。分析其原因，肝细胞性肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）通常是富血管病灶，主要由动脉供血，因此在动脉相超声造影回声增强;而在门静脉相和延迟相时，由于病灶内缺乏Kupffer细胞或Kupffer细胞功能不全，不能摄取造影剂，因此表现为低回声甚至无回声。
3 转移性肝癌超声造影的研究进展
由于肝脏接受肝动脉和门静脉的双重血液供应，人体很多部位发生的肿瘤都可以发生肝脏的转移，诸如乳腺癌，消化道肿瘤，，肾癌等。而且转移性因其原发灶的组织结构特点不同，其超声造影特点亦有不同，这就为转移性的超声造影研究制造了困难。从哪种角度对转移性肝癌（metastatic liver carcinoma，MLC）进行归类是摆在所有进行转移性肝癌的超声造影的研究者首先要考虑的问题。目前国内外学者较多的是采用二分法，即根据原发灶肿瘤组织结构和生物学行为特点把转移性肝癌分为富血管型和少血管型转移性肝癌两类，依次分别对两类MLC进行超声造影分析。当前这种归类方法进行的研究也取得了一定的成果。例如尹珊珊等[9]在研究中发现少血管型肝转移癌的病灶多呈周边环状增强,肿瘤组织的内部可有轻度点状回声增强改变,继而造影剂快速退出,增强的肿瘤组织呈弱回声。这也就是国外学者提出的MLC在超声造影过程中“黑洞征”的表现[8]。而富血管型MLC的典型造影特征是动脉相为肿瘤整体增强呈高回声，门静脉相为低回声，延迟相为低回声或无增强。国外学者Emilio Quaia等[10]在研究中指出：超声造影在转移性肝癌诊断上的敏感性为83%，特异性为84%，明显高于常规超声检查相应指标，与增强CT/MRI相应指标十分接近。但这种MLC的二分法因对原发灶的针对性不强，得出的结论给临床超声医生的应用带来不便。实际上，由于针对性不强，临床超声医生并不轻易把此类研究中得出的结论应用到具体的某个病例超声造影判断上。
4 MLC和HCC的超声造影鉴别的研究进展
受MLC二分法的影响，目前转移性肝癌和原发性肝癌的超声造影鉴别的研究主要分为富血管型转移性肝癌和原发性肝癌的鉴别与少血管型转移性肝癌和原发性肝癌的鉴别两方面。真正针对富血管型转移性肝癌和原发性肝癌的超声造影鉴别的研究从河北医科大学第四医院的刘红磊等学者[11]开始，更多的研究是把转移性肝癌综合起来与原发性肝癌进行超声造影比较，这使得研究所得出结论的针对性较二分法进一步的减弱。而且目前直接针对少血管型MLC和HCC超声造影的鉴别方面的研究文章未见报道。鉴于富血管型MLC和HCC的超声造影在定性方面的相似性[12]，学者往往借助TIC达到对造影过程定量分析的结果。两者相应参数差异有统计学意义，见表1。
对于造影剂消退规律的研究，有些学者[13]主张用50%清除斜率替代直接使用的消退速率更易得到阳性结果；为了避免不同个体基础强度差异的影响，他们还建议病灶增强强度采用超声造影检查强度的绝对增加值进行比较，即增强强度=各时间点强度-基础强度。另外国内外有些人认为，肝动静脉渡越时间和造影增强多普勒灌注指数(contrast²enhanced doppler pefusion index, CEDPI)是反映肝血流动力学改变的较理想指标[14]，可以作为鉴别诊断转移性肝癌的参考指标。在此基础上Harvey C等[15]还研究表明，MLC患者肝静脉到达时间的提前、肝动静脉渡越时间的缩短与MLC引起肝脏血供动脉化和肝内动静脉短路有关。
由定量分析软件计算得出的参数能精确地反应超声造影动态的灌注过程，较超声造影过程目测的定性分析方法更客观更准确，能有效避免对造影过程定性分析的主观性，减少了定性诊断时误差的发生。笔者在实践中发现，行造影过程中嘱咐患者平静轻呼吸十分重要，否则在对造影过程进行定量分析时非常难寻找较为固定的感兴趣病灶。研究过程中，超声造影也显示一定的局限性，一次注射造影剂只能获取相对局部和临近区域血流灌注, 超声衰减也使深部的肝肿瘤显示不佳；受病人肥胖、胸廓活动度和肺气、肠气干扰,常规超声显示不佳的肝段造影增强收效也不大。
表1 HCC和富血管性的MLC的TIC定量参数比较[11]（略）
Tab 1 Comparison of time²intensity curve parameters by (EUS between hepatic metastasis of colorectal cancer with abundant vascularity and HCC
5 总结及展望
总之，超声造影的匹配谐波成像技术较常规超声可更有效地接收造影剂谐波信号，观察实质组织的微血管结构，显示动态的病变增强类型[16]。利用超声造影对MLC和HCC鉴别的研究已经取得一定的成果，但离临床上广泛应用还有一定的距离。由于结直肝转移在MLC的比例最大，笔者目前正在尝试超声造影鉴别结直的肝转移和HCC的研究。超声造影与CT和MRI相比，拥有更多的优越性，如安全性好、无需皮试，实时性，费用较低，今后超声造影必将得到进一步应用和研究。随着研究的深入，超声造影在鉴别出转移性肝癌和原发性肝细胞肝癌的基础上有望对转移性肝癌的可能原发灶作出判断。
超声造影又称声学造影，是指向心血管、脏器以及组织内注入某种能产生声学对比效应的物质，借以更清晰地显示组织结构、血流状态和病变等，从而诊断疾病的一种新技术、新方法[1]。目前我国临床使用的造影剂Sono Vue为第二代超声微泡造影剂。Sono Vue为意大利博莱科（Bracco）公司所生产，是一种被磷脂包裹的六氟化硫（SF6）微泡，微泡的稳定性好，在较低的超声强度作用下，微泡能产生很好的非线性振动而不破裂[2]。Sono Vue经外周静脉注入后经肺循环进入左心系统，其微泡始终在血液循环系统中流动，不渗入血管外，最后微泡破裂后，其内气体经肺排出。当超声遇到微泡界面时，可产生丰富的背向散射信号，因此可利用超声造影剂来增强血液回声强度。当采用发射的超声，其机械指数（mechanical index,MI）低于0.08时，称为低机械指数。采用这种低于微泡被击破时的能量的超声波进行的造影称为低机械指数造影。因为采用极低机械指数成像技术，故微泡破坏很少，并有效抑制组织非线性回声信号，实现实时超声造影[3]。临床上一般首先用灰阶超声或彩色多普勒超声去发现肝脏局灶性病变的数目、大小、位置，一旦病灶被发现，最重要的就是良恶性的鉴别。此时应用超声造影可以连续实时观察扫查肝脏切面内病灶与肝实质血流灌注及退出的过程,能更灵敏判断病灶的血供特点。临床上还可以利用超声造影的定量分析软件，可以动态记录感兴趣区域组织每一瞬间灰阶或声阶的变化，获得所定义时间段内的该处组织声阶的变化曲线，称之为时间²强度曲线(time²intensity curve, TIC)。通过TIC可以产生以下定量指标：（1）注射造影剂到组织出现造影作用的时间；（2）造影作用出现到造影增强峰值时间；（3）降支减半时间；（4）曲线下面积等。其中曲线下面积及峰值高度反映进入组织血管床的微泡数总量，间接反映组织的微循环灌注情况。通过软件可以达到对肝脏局灶性病变造影表现定量分析的目的。
2 原发性肝细胞性肝癌超声造影的研究进展
由于原发性肝细胞肝癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）在临床上十分多见，国内外学者们对HCC进行超声造影方面的研究已经比较成熟。Giorgio A等[4]在研究中指出,超声造影在HCC的诊断上与增强CT达到了82.4%的一致性。我国学者陈敏华等[5]在对206例确诊的HCC共253个病灶的研究基础上提出了符合我国的原发性肝癌的超声造影诊断标准，并在此基础上提出HCC超声造影过程的动脉相、门静脉相、实质相、延迟相四段分法。在此之前国内学者一般采用欧洲医学和生物学超声协会联盟(EUSUMB)研究组制定的动脉相、门脉相、延迟相的三分法[6]。另外，对于超声造影诊断HCC的价值判断、超声造影表现与病理结果的相关性，国内外学者[7²8]取得了比较一致的结果，即超声造影在HCC的诊断上与增强CT/MRI达到很好的一致性，HCC的增强模式和不同时相的增强水平与肝癌细胞的分化相关。目前对HCC的超声造影特点的描述集中表现为：在增强模式上，有“快进快出”、“慢进慢出”、“快进慢出”三种表现，以“快进快出”为典型表现；在增强形态上，有病灶整体均匀增强和病灶不均匀增强,以病灶的均匀增强为主要表现；在增强水平上，绝大部分在动脉期表现为病灶高回声，于门脉期回声强度快速下降，在延迟相时表现为无回声或低回声。分析其原因，肝细胞性肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）通常是富血管病灶，主要由动脉供血，因此在动脉相超声造影回声增强;而在门静脉相和延迟相时，由于病灶内缺乏Kupffer细胞或Kupffer细胞功能不全，不能摄取造影剂，因此表现为低回声甚至无回声。
3 转移性肝癌超声造影的研究进展
由于肝脏接受肝动脉和门静脉的双重血液供应，人体很多部位发生的肿瘤都可以发生肝脏的转移，诸如乳腺癌，消化道肿瘤，，肾癌等。而且转移性因其原发灶的组织结构特点不同，其超声造影特点亦有不同，这就为转移性的超声造影研究制造了困难。从哪种角度对转移性肝癌（metastatic liver carcinoma，MLC）进行归类是摆在所有进行转移性肝癌的超声造影的研究者首先要考虑的问题。目前国内外学者较多的是采用二分法，即根据原发灶肿瘤组织结构和生物学行为特点把转移性肝癌分为富血管型和少血管型转移性肝癌两类，依次分别对两类MLC进行超声造影分析。当前这种归类方法进行的研究也取得了一定的成果。例如尹珊珊等[9]在研究中发现少血管型肝转移癌的病灶多呈周边环状增强,肿瘤组织的内部可有轻度点状回声增强改变,继而造影剂快速退出,增强的肿瘤组织呈弱回声。这也就是国外学者提出的MLC在超声造影过程中“黑洞征”的表现[8]。而富血管型MLC的典型造影特征是动脉相为肿瘤整体增强呈高回声，门静脉相为低回声，延迟相为低回声或无增强。国外学者Emilio Quaia等[10]在研究中指出：超声造影在转移性肝癌诊断上的敏感性为83%，特异性为84%，明显高于常规超声检查相应指标，与增强CT/MRI相应指标十分接近。但这种MLC的二分法因对原发灶的针对性不强，得出的结论给临床超声医生的应用带来不便。实际上，由于针对性不强，临床超声医生并不轻易把此类研究中得出的结论应用到具体的某个病例超声造影判断上。
4 MLC和HCC的超声造影鉴别的研究进展
受MLC二分法的影响，目前转移性肝癌和原发性肝癌的超声造影鉴别的研究主要分为富血管型转移性肝癌和原发性肝癌的鉴别与少血管型转移性肝癌和原发性肝癌的鉴别两方面。真正针对富血管型转移性肝癌和原发性肝癌的超声造影鉴别的研究从河北医科大学第四医院的刘红磊等学者[11]开始，更多的研究是把转移性肝癌综合起来与原发性肝癌进行超声造影比较，这使得研究所得出结论的针对性较二分法进一步的减弱。而且目前直接针对少血管型MLC和HCC超声造影的鉴别方面的研究文章未见报道。鉴于富血管型MLC和HCC的超声造影在定性方面的相似性[12]，学者往往借助TIC达到对造影过程定量分析的结果。两者相应参数差异有统计学意义，见表1。
对于造影剂消退规律的研究，有些学者[13]主张用50%清除斜率替代直接使用的消退速率更易得到阳性结果；为了避免不同个体基础强度差异的影响，他们还建议病灶增强强度采用超声造影检查强度的绝对增加值进行比较，即增强强度=各时间点强度-基础强度。另外国内外有些人认为，肝动静脉渡越时间和造影增强多普勒灌注指数(contrast²enhanced doppler pefusion index, CEDPI)是反映肝血流动力学改变的较理想指标[14]，可以作为鉴别诊断转移性肝癌的参考指标。在此基础上Harvey C等[15]还研究表明，MLC患者肝静脉到达时间的提前、肝动静脉渡越时间的缩短与MLC引起肝脏血供动脉化和肝内动静脉短路有关。
由定量分析软件计算得出的参数能精确地反应超声造影动态的灌注过程，较超声造影过程目测的定性分析方法更客观更准确，能有效避免对造影过程定性分析的主观性，减少了定性诊断时误差的发生。笔者在实践中发现，行造影过程中嘱咐患者平静轻呼吸十分重要，否则在对造影过程进行定量分析时非常难寻找较为固定的感兴趣病灶。研究过程中，超声造影也显示一定的局限性，一次注射造影剂只能获取相对局部和临近区域血流灌注, 超声衰减也使深部的肝肿瘤显示不佳；受病人肥胖、胸廓活动度和肺气、肠气干扰,常规超声显示不佳的肝段造影增强收效也不大。
表1 HCC和富血管性的MLC的TIC定量参数比较[11]（略）
Tab 1 Comparison of time²intensity curve parameters by (EUS between hepatic metastasis of colorectal cancer with abundant vascularity and HCC
5 总结及展望
总之，超声造影的匹配谐波成像技术较常规超声可更有效地接收造影剂谐波信号，观察实质组织的微血管结构，显示动态的病变增强类型[16]。利用超声造影对MLC和HCC鉴别的研究已经取得一定的成果，但离临床上广泛应用还有一定的距离。由于结直肝转移在MLC的比例最大，笔者目前正在尝试超声造影鉴别结直的肝转移和HCC的研究。超声造影与CT和MRI相比，拥有更多的优越性，如安全性好、无需皮试，实时性，费用较低，今后超声造影必将得到进一步应用和研究。随着研究的深入，超声造影在鉴别出转移性肝癌和原发性肝细胞肝癌的基础上有望对转移性肝癌的可能原发灶作出判断。
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