肝癌消融治疗的现状、问题及应用前景
近年来,影像指导下消融技术在治疗中发挥着重要的作用,其中,尤以射频消融(radiofrequcncy ablation,RFA)及微波消融为代表的局部消融治疗,因具有创伤小、易操作、可有效凝固灭活肿瘤等优点,使肝癌治疗效果取得了突破性进展。美国2008年版国立综合癌症网@CCN)和日本外科学会有关肝细胞癌临床实践指南已确定RFA与手术、肝移植同为肝癌治疗的重要手段之一;中国肝癌专家汤钊猷院士,吴孟超院士早在2002年就在全国肿瘤大会提倡消融治疗肝癌,并于2006年开始举办专题研讨会。
国内外多数文献报道RFA仅对灭活小肝癌有效,对>3.0 cm的肿瘤,坏死率仅为48%~56%。由于受消融热场区限制.即使多次治疗也难以完全灭活;对邻近重要脏器结构的危险部位肿瘤以及血管丰富肿瘤,RFA治疗后易复发且并发症发生率较高;诸多因素影响RFA的疗效及其推广应用。
目前亚洲、欧洲诸国临床应用的消融治疗引导穿刺技术多数为超声或超声融合导航技术、超声造影(conlrast-enh,锄cedultrasound,CEUS)、彩色多普勒超声等相关技术,也有用CT/MR引导,以美国、欧洲诸国为主。超声引导经皮RFA治疗多可在门诊治疗室或手术室进行;通过超声多切面扫查行立体定位、指导整体重叠消融;可灵活选择穿刺途径,引导避开重要脉管结构进针;可从多角度实时观察进针深度及与相邻脏器关系;可实时监控消融治疗过程,灵敏发现出血等并发症并引导进行消融止血,在超声指导下实施精准消融可减少对正常肝组织的损伤。局部消融治疗肝功能损害轻,机体恢复快,一般不会造成肝内的播散转移;对新生成复发癌可行多次再治疗。尤超声引导消融还具有无辐射、价廉、操作简便等优势,对局灶型肝癌及复发癌的治疗发挥重要作用,故该项技术逐渐得到医师及患者的认可。
二、国内治疗进展
1.难治性肿瘤的RFA治疗。中国肝癌年发病率高,就诊时大肿瘤多,中晚期多,多合并肝硬化,约70%失去手术切除机会,对于大量不宜手术切除较大肝癌及复发癌中的一部分患者,微创消融治疗可作为一种选择,但面临较日本、美国、欧洲诸国难度更大、技术要求更高的挑战。对这些难治性肝癌,本中心采用以下附加方案策略。
提高大肿瘤治疗效果。对于大肿瘤采用多灶重叠计算方案消融,以最少消融灶有效灭活最大范围瘤灶。基本内容包括消融灶数目计算、消融定位模式及合理的消融程序。影像引导下按本方案消融大肿瘤,易获得整体灭活。近几年来,一种新型多针双电极冷循环消融系统,可根据肿瘤大小、形状布2~3支电极针,电流在有效距离电极问交替循环对流,完成大肿瘤适形凝固消融。一项多中心联合研究对经皮消融难以灭活、手术难以切除或切除后易造成肝储备功能不足的大肿瘤,行术中RFA或经动脉插管化疗栓塞(tlanscatheter artenal chemoembolizatiort,TACE)后术中RFA,初步治疗结果证实其安全有效;也有报道RFA联合无水乙醇注射可有效治疗≤7.0 cm肝癌。
特殊部位肿瘤个体化治疗。对不能手术切除的位于邻近胆囊、肠管、膈肌的肿瘤,有约40%患者要求经皮RFA治疗,对这些部位肿瘤需采用个体化方案治疗。大体上采用的相应策略如局部注水分离肿瘤区肝脏与周围结构,针对相邻区域肿瘤设计布针方案,提拉扩针等技术提高灭活率并减少周围脏器灼伤。有条件者开腹术中或腹腔镜下RFA,有利于上述肿瘤以及肝表面大肿瘤得到妥善治疗。
富血供肿瘤治疗策略。采用TACE 1~2次治疗以控制肿瘤血供,可提高RFA疗效;对TACE效果不满意、血供仍较丰富的难治性肿瘤,易复发转移。行单独RFA治疗时,首先采用高能量的小球灶对彩色多普勒超声显示荷瘤血管穿入肿瘤的区域,进行多球灶“垒加凝固”,在肿瘤缺血状态下即刻实施RFA。
上述难治性肝癌的治疗效果已得以证实。邻近胆囊肿瘤灶灭活率为93.5%(58/62),邻近膈肌为92.5%(123/133).邻近肠管为92.4%(61/66),邻近大血管为932%(68/73)。
2.中晚期肝癌RFA治疗的可行性。中晚期肝癌易播散并且肝功能差,是中国临床治疗的难题,能否行RFA治疗也是须重视研究的热点。本中心对其中一部分患者,治疗前根据肿瘤生物学行为及患者病情确定合理的联合治疗模式,如多发肿瘤、富血供大肿瘤采用1~2次TACE后行姑息性RFA;在RFA前充分评估肿瘤被消融灭活的可行性,进行正规的保肝治疗;治疗中按既定的方案并采取措施达到充分消融,并减少对肝组织及大血管的损伤;治疗后采用中西医保肝治疗、抗病毒治疗;并行积极随访,对复发转移早期诊断,及时再消融等系列积极措施。对90例不能手术切除的中晚期肝癌(Ⅲ-Ⅳ期)行经皮RFA治疗,肿瘤平均大小4.5 cm,多发3l例(34%),肝功能Child-PughB、C级占36%;RFA后肿瘤早期灭活事为90.9%(120/132),严重并发症2例(22%),无相关死亡病例;随访3~129个月,局部病灶复发率152%(20/132),1、3、5年总生存率分别为83.3%、48.3%、21.9%,中位生存期35个月。治疗结果证实RFA可有效延长部分中晚期肝癌患者的生存期。
本中心对一组失去手术、TACE、肝移植机会的肝癌患者,肝功能Child-PughC级13例(17灶)行姑息性RFA治疗,l、2、3年生存率分别为53.8%、30.8%、15.4%,但并发症发生率较高,达13.6%(3/22),1例直径>5.0cmHCC患者RFA后合并感染,2个月后死于肝功能衰竭。
3.在复发癌及肝移植中的应用价值。RFA用于治疗手术切除后复发癌的疗效已得到证实。本中心一组术后复发癌患者(103例),RFA联合TACE治疗组的1、3、5年生存率分别为88.%、64.6%、44.3%,略高于单纯RFA治疗组(73.9%、51.1%、28.0%),但差异无统计学意义;联合治疗组疗效显著高于单纯TACE治疗组(65.8%、38.9%、19.5%)。
RFA作为肝移植患者待肝期的针对性治疗或局部治疗的可选择方法,不仅达到成功接受肝移植,并可降低复发率、延长无瘤生存期。对肝移植后复发,由于肝功能好、体积大,重视随访及早诊断.可行多次RFA再治疗,值得重视。
三、存在的问题
中国推广肝癌RFA治疗,存在以下诸多问题:
1.准入制不明确。目前,中国临床正在积极推广开展RFA及微波消融等消融技术,操作者来自多个学科,有外科、肿瘤科或消化内科,还有介入科、影像科(放射CT)或超声科等。要掌握这门新技术,作为临床内外科及介入科医师,需重视影像学判断肿瘤大小范围及影像引导介入穿刺等技能;尤需重视判断肿瘤生物学行为以选择适应证;雨影像学科医师则需重视充分评估患者肝功能及全身状况,选择适应证及适宜的联合治疗模式进行干预治疗等。综上所述,成功的消融治疗应综合临床及影像学医师的长处和思维理念,如何统一、普及,尽早确定治疗的准入制。
2.对影像指导消融不够重视。选择经皮消融治疗并符合治疗基本条件者,首先应通过充分的影像学手段(CEUS、增强CT、MRI)了解肿瘤的局部情况,诸如肿瘤数目及定性、有无子灶、形态边界是否清晰明确、浸润范围等,尤需确认肿瘤与大血管、周围脏器的关系,从而设定治疗目的;制定治疗方案、消融程序、布针定位穿刺途径等;选择相应的附加方法、策略等。目前CEUS新技术的应用证实可对肿瘤生物学行力及浸润范围等做出判断,从而在RFA治疗中发挥重要作用在影像指导下才能完成RFA规范化治疗,尤重视高端影像技术应用,如实时三维、四维超声的信息及融合成像导航系统的应用,有助于达到精准消融治疗目标。
3.缺乏正规的技术培训机构。目前,国内已有百余家医院开展了肿瘤消融治疗方法,但鉴于操作技术水平、治疗经验、仪器设备及患者病情程度的较大差异,使得治疗效果参差不齐,复发率及并发症发生率较高。作为一门需多学科参与的新技术、新学科,目前的推广只是局限在各家医院或某个学会组织的讲课、观摩手术等,可谓“蜻蜓点水”。规范治疗技术培训是目前亟待政府相关卫生部门重视和解决的问题,符合中国国情尤为迫切。
4.需建立符合国情的指南。临床因肝脏储备功能差等原因不能手术切除者及非小肝癌者占多数,故中国肝癌患者RFA适应证范围可能较国外更宽。在综合文献资料基础上,由抗癌学会肝癌协作组及卫生部医政司组织国内专家多次讨论,曾先提出适应证:≤3个癌灶,最大灶≤3.0 cm多可获得局部根治性疗效;单发乏血供肝癌直径≤5.0 cm(含手术切除1年后复发癌)采用多灶重叠消融方案及策略也可获得灭活效果吲。作者认为在我国,可以放宽至≤6.0cm局灶型肿瘤,有包膜或边界清晰,肿瘤外周具足够安全范围者;肝功能Child-PughA级或部分B级,无肝外转移者均适宜行局部消融治疗;但前提是操作者需经过规范培训。
上述“中国标准”尚缺乏多中心前瞻性研究结果的支持,急需开展技术培训,在普及提高的基础上实现这一目标。
5.缺乏优化RFA治疗理念。包括筛选适宜适应证、设定消融方案策略、准确的布针技巧,达到精准适形灭活肿瘤,即把RFA治疗当作灭活肿瘤的初选手段(而非多种其他治疗后无效或效差的补充手段)。然而,不追求最佳消融治疗效果是目前临床较多见的现象。
四、前景
影像引导微创消融技术治疗肝癌,有效、成本低、康复快,不仅使众多患者延长生存期,并获得良好的生命体征及生活质量,可行反复多次治疗使患者增强了治病信心。随着治疗技术的发展.接受该项治疗患者数增加,在我国应用前景广阔。重视在多种影像技术指导下实施精准消融及术中实时监控,制定规范化RFA方案,可提高对非手术适应证肝癌及术后复发癌的疗效,拓展应用范畴。临床研究证实,随着消融治疗操作技术的娴熟,消融新技术的研发应用,如冷冻消融(eryo-abaltion)、激光消融(1aser-ablation)、化疗消融(chemo-ablation)、不可逆转电穿孔(irreversibleelectroporation)、粒子植入内放射(brachytherapy)、生物疗法(biotherapy)、光动力(photo-dymmic)、高能聚焦超声(highintensityfocusedullrasound)治疗等均在临床开始应用研究。近年医学影像引导技术的发展将使靶向定位更精准、消融效果更快更好,从而在肝癌综合治疗中发挥重要作用。
RFA的发展方向需重视推广建立规范的联合治疗模式。对边界不清晰、>5.0 cm或多中心起源的非手术适应证肝癌更需联合外科、介入科行综合治疗:如手术切除联合局部消融以减少非荷瘤肝组织的损伤;对血供丰富胂瘤通过1~2次TACE以降低“热沉降效应”影响,提高RFA灭活效果并减少TACE次数。近年来,RFA联合热敏脂质体化疗已逐渐显示效果,经静脉注射阿霉素可浓聚在肝脏,即刻消融可使包裹在脂质体内的阿霉素局部释放于肿瘤内,从而有效发挥抗肿瘤效应。作者的应用结果证实其可提高大肿瘤的灭活效率。
手术切除联合消融治疗或术中消融不易切除的肿瘤,是提高肝癌疗效不可忽视的技术。但目前术中引导穿刺定位技术尚不成熟、不普及。为此,对外科医师进行超声扫查及术中扫查、穿刺技术培训是必要的技能基础,有关部门及早立项落实,将更深入有效推广该项技术。
为规范肿瘤消融治疗技术的临床应用,保证医疗质量和医疗安全,更加有效地服务于肿瘤患者,卫生管理部门需成立消融治疗指南专家工作组、制订肿瘤消融治疗技术管理规范和技术指南培训大纲、成立消融治疗培训中心。在此基础上组织多中心研究,应用循证医学结果建立符合国情并易于推广应用的肝癌微创消融治疗模式。