早期卵巢癌临床诊断研究新进展

早期卵巢癌临床诊断研究新进展

随着医学技术特别是分子生物学技术的发展，最近BRCAI基因的发现使诊断早期的研究有了新的进展，但多数学者认为，目前临床上还是根据患者的年龄，肿瘤家族史，盆腔包块等综合因素，通过较敏感的血清肿瘤标志物(特别是CA125)与新兴的影像学(如经阴道B超或彩色多普勒)综合诊断，可以达到早期发现的目的；对于高危人群和卵巢癌家族史者采取上述方法筛查也是十分有意义的。磁共振成像可用于疑难病例。 　　关键词 早期卵巢癌 肿瘤标志物 B超 彩色多普勒 MRI 　　由于卵巢癌发病率逐年增高及早、晚期卵巢癌预后差异显著[1]，Ⅰ、Ⅱ期5年存活率分别为90%和70%。近几十年来，虽经妇科肿瘤专家的不懈努力，而晚期卵巢癌5年存活率仍维持在15%-20%，其主要原因是卵巢位于盆腔内，发生肿瘤时无典型的临床表现，缺乏特异性的早期诊断方法。确诊时60%-70%已属晚期，故早期诊断卵巢是降低卵巢癌死亡率的主要措施。近年来，妇科肿瘤遗传学研究进展迅速，癌基因和抑癌基因，特别是一些与卵巢癌直接相关的基因如BRC1、hMSH2的发现，使卵巢癌的早期诊断已进入分子水平的研究，但当前临床探索的重点仍为肿瘤标志物测定、经阴道超声扫描和彩色多普勒显像。本文就诊断早期卵巢癌，主要地Ⅰ～Ⅱ期上皮性卵巢癌国外研究的新进展作简要综述。 血清肿瘤标志物 　　目前研究最广泛、最深入的血清肿瘤标志物是CA125。大量的研究表明CA125水平的升降与卵巢癌的发生、发展及消退有关。自1981年Bast发现CA125以后，十几年来又有不少肿瘤标志物用于检测卵巢癌，但敏感性均不如CA125。Schwartz等[1]复习文献，在Ⅰ期卵巢癌最高可有50%的CA125升高，Ⅱ～Ⅲ期可达80%～90%。因此，CA125已成为临床上卵巢癌最常用的肿瘤标志物。目前检测CA125多为用酶联免疫法或放免法检测的第二代CA125(CA125Ⅱ)，有资料[2]显示，CA125Ⅱ比传统的CA125敏感性更高，尤其在低浓度时。Meier等[3]对296例原发卵巢癌测定几种血清肿瘤标志物认为，在浆液性和粘液性卵巢癌中均可CA125升高，只有在CA125阴性时再用其他肿瘤标志物。多数学者认为CA125值结合年龄、绝经情况、及盆腔是否有包块时更有意义。绝经后有盆腔包块的妇女发现CA125升高，这一信息对妇科肿瘤医师决定如何处理病人甚为重要。值得提出的是，CA125在诊断卵巢癌时，不仅敏感性和特异性较高，而且能较其他方法更早发现卵巢癌。1988年Zurawski等对105例后来发生卵巢癌患者的血清CA125值作了回顾性分析，样本取自挪威JANUS血清库，发现距诊断18个月内50%样本的CA125值＞30U/ml，其中25%在诊断前60个月已有升高。尽管如此。CA125仍不能单独作为诊断早期卵巢癌的检测方法。Hakama等[4]报道：检测1968-1972年芬兰癌症登记中心，妇科病人的15093份血清标本，这些人在1968-1980年随访中有24例发展为卵巢癌，真阴性率为75%-98%，但CA125的检出率只有21%-33%。多数学者认为，CA125一方面识别粘液性癌的临床价值受到限制；另一方面非恶性疾病的CA125血清值也可升高，因此，应探索CA125与其他肿瘤标志物联合测定以提高卵巢癌初次诊断的敏感性和特异性。 　　用于上皮性卵巢癌检测的肿瘤标志物还有肿瘤相关糖蛋白TAG-72(CA72-4)、肿瘤坏死因子(TNF)、血清结合素(Se-TN)等。目前普遍认为CA72-4是检测上皮性卵巢癌，特别是粘液性卵巢癌较好的肿瘤标志物，即使在交界性粘液性肿瘤阳性率也较高。Zeimet等[5]报道：对110例原发卵巢癌及103例附件良好病变进行血清检测，CA72-4＞6U/ml时，敏感性为42%，特异性高达99%，仅1例良性粘液性囊腺瘤CA72-4＞6U/ml，良性病变者为1.8U/ml，两组之间有极显著差异(P＜0.0001)。二者联合检测效果更好，取CA72-4＞3.2U/m或＞4U/ml，CA125值＞65U/m，敏感性、特异性分别为86%和83%，阳性、阴性预测值均为85%。 　　多数学者认为：把具有不同特点的血清肿瘤标志物结合起来优于单用任何一种肿瘤标志物，对提高早期卵巢癌的临床诊断有一定的价值。Woolas等[6]报道：对429例有盆腔包块的病人(其中192例手术证实为卵巢癌)进行血清学检测，使用CA125、CA19-9、CA72-4、CA15-3、CA54/61、LASA(LIPID-aociated sialic acid)、OVX1、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等8种肿瘤血清标志物来鉴别诊断肿块的良恶性时，发现单独使用CA125＞U/ml，敏感性和特异性性分别为78.1%和76.8%，而把CA125、CA72-4、CA15-3、LASA和OVX1五种肿瘤标志物采用CART(claification and regreion tree analysis)方法分析，敏感性和特异性分别为90.6%和93.2%。 　　目前多数学者[7]认为，CA125虽为卵巢癌首选的肿瘤标志物，但还不能单独作为诊断早期卵巢的方法，CA125应与其它肿瘤标志物联合测定，或作为多种诊断方法的组成部分，如与妇检、经阴道B超或现代彩色多普勒同时检查有助于早期识别卵巢癌。 经阴道超声检查 　　80年代中期经阴道超声检查(Travaginal ultrasonography,TVS)开始应用于妇科临床，其主要声像学特点是：①采用5 mHz或7.5 MHz高频率探头；②探头经阴道置于盆腔中央，使盆腔器官进入近场范围，成像更清晰。其优点是：①组织的结构层次更清晰，有利于发现微小病灶；②患者无需充盈膀胱，有利于急诊断检查；③过度肥胖，术后盆腔粘连者，TVS尤为适用。TVS较服务部超声检查对恶性肿瘤声像特征，乳头，壁厚，分隔，不均匀回声等更明显示，对术前提高肿瘤良、恶性鉴别诊断有一定临床价值。Lerner等[8]对213例患者的350幅附近肿块的阴道超声图像的声像学特征进行多元线性回归分析，在Saone评分法基础上制定一个新的估量评分法，术后证实肿瘤性质，良性肿瘤评分均值为1.8、低度证实肿瘤3.9、恶性为5.6。三者比较有显著差异(P＜0.001)，当取≥3分为分类标准时，诊断的敏感性为96.8%、特异性77%、阳性和阴性预测值分别为29.4%及99.6%。一系列研究表明TVS的探查卵巢早期癌变的形态学改变中更具有潜力。van nagell jr[9]和Depriest等[10]报道8 500例妇女(其中一部分是无症状绝经后妇女或年龄＞50岁者，另一部分是年龄≥30岁的有卵巢癌家族史的妇女)使用TVS进行了卵巢肿瘤筛选，以绝经后卵巢体积(长×宽×高×0.523)＞10 cm3及绝经期前体积20 cm3或有异常回声为筛选标准，发现卵巢癌病变121例，再次超声后手术其中7例为早期卵巢癌(Ⅰa～Ⅱc)，１例为Ⅲ期，其中仅1例Ⅰa临床曾触及卵巢增大及1例Ⅱc患者CA125呈阳性，另有1例38假阴性(TVS检查后11个月，因有卵巢癌家族史而行预防性腹腔镜下卵巢切除，组织学证实为Ⅱa)。尽管TVS检查卵巢癌有较高的敏感性，但也不能作为单一的方法筛选早期卵巢癌。Tingulstad等[1]报道利用TVS、CA125、绝经情况建立一个恶性肿瘤危险指标(risk of malignancy index,RMⅠ)，对173例附件包块患者术前进行上述检查分析，发现RMⅠ诊断早期卵巢癌比单用一种方法好，当RMⅠ＞200诊断早期卵巢癌(FIGOⅠ)的敏感性80%，特异性92%，阳性预测值83%，RMⅠ可以很好区分肿瘤的良恶性，对于临床医师决定恶性肿瘤手术方案有指导意义。 　　上述资料表明，TVS技术增强了发现卵巢异常的能力，但在病变的定性方面仍有一定的困难，进一步与彩色多普勒联合检测可提高卵巢肿块的良恶性鉴别。 经阴道彩色多普勒检查 　　1971年Folkman首次认识到肿瘤血管的重要性，并提出肿瘤血管形成假说：即肿瘤新生血管的形成先于肿瘤细胞的增生。该假说已被人们广泛认可。肿瘤组织的新生血管具有不同于正常组织血管的特征：大量动静脉吻合的出现及血管壁缺乏组织成分，从而导管血流阻力的降低，因而认为血流阻力的降低是肿瘤发生的早期阶段的指标。临床常用的2个指标是脉冲指数(PⅠ)和阻力指数(RⅠ)。肿瘤血管形成学说为彩超检查卵巢癌建立了理论基础。现经阴道彩色超声多普勒显像(Travaginal color Doler imaging,TVCDI)的出现是TVS的最新进展，它能同步显示盆腔解剖结构和血流信息，提供更多的生理和病理资料。Sawicki等[12]做了对比研究，65例卵巢肿瘤病人术前行TVS和TVCDI检查，与病理对照发现。彩色多普勒在诊断卵巢恶性肿瘤方面优于TVS，TVCDI的敏感性、特异性和RⅠ恶性肿瘤精确度分别为100%、94%T95.4%，而TVS的敏感性、特异性和恶性肿瘤异常声像指标正确性分别为100%、61%和71%，TVCDI阳性、阴性预测值分别为85%、100%，而TVS相应值为46%、100%。彩色多普勒在术前鉴别诊断卵巢良恶性肿瘤方面优于其他方法。Aanadakumar等[13]报道：对146例患者的156个包块进行TVCDI，与病理相对照，TVCDI在鉴别良恶性肿瘤的敏感性为76.5%，特异性为68%，阳性、阴性预测值分别为40%，91.2%。Fleischer等[14]报道：206例附件包块需手术的患者术前行TVCDI检查，发现26例卵巢癌，其中19例(70%)经手术证实卵巢癌Ⅰ期(17例)或Ⅱ期(2例)患者，说明彩色多普勒是诊断早期卵巢癌很好的方法之一。除了PⅠ，RⅠ是常用的恶性肿瘤的彩色多普勒指标外，还有人使用单位时间内最大血流速率(TAMXV)，并认为与PⅠ、RⅠ合用能提高诊断的准确率。Tailor等[15]报道：对51例附件包块的妇女术前进行彩色多普勒检查，发现9例恶性卵巢癌中3例为Ⅰ期，当TAMXV≥12 cm/s时诊断恶性卵巢癌的敏感性和特异性分别为88.9%、81%，在同样敏感水平，PⅠ≥0.9的特异性为61.9%(P=0.036)，RⅠ≥0.6特异性为54.8%(P=0.010),当TAMXV≥12 cm/s和PⅠ≤1.0同时应用时，诊断的敏感性为88.9%，特异性为88.1%。TVCDI与肿瘤标志物结合也可提高早期卵巢癌的诊断。Antonic等[16]报道：71例年龄≥35岁有盆腔肿块的患者，术前行TVCDI和CA125检测。CA125＞35 u/ml，敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为83%、74%、79%、75%，两种方法联合使用，上述值为100%、47%、32%、100%，作者认为，当CA125＜35 u/ml及肿块内无TVCDI检出血流信息时，可以排除卵巢癌。 MRI应用于早期卵巢癌的诊断 　　磁共振成像(MRI)是80年代发展起来的一种具有分辩率高，对比度好及无创性等特点的新的影像学诊断方法。80年代即有学者将MRI应用于确定妇科肿瘤的良恶性，判断肿瘤的分期、扩散及转移等。Komaatsu等[7]报道：对82例患者附件肿块，进行TVS和Gd增强的MRI检查并与术后病理对照，在确定肿块中实性成份的敏感性，特异性和正确上MRI分别是100%，98%和99%；而TVS分别为97%，46%和68%。确定肿块为恶性的正确性是89%，TVS是68%。因此MEI较TVS有更好的准确性，可用于超声诊断可疑病人，但MRI价格昂贵，不能做为常规检查诊断早期卵巢癌。 高危人群的筛查 　　目前较多的学者[18]认为：早期诊断卵巢癌之所以困难除了目前尚无很理想的检查方法外，另一个原因就是卵巢癌在普通人群的发病率低。但在高危人群如家族性卵巢癌患者使用TVS和TVCDI和较敏感的肿瘤标志物(多用CA125与CA72-2等联合)进行普查是有必要的。Dorum等[19]报道：对180例有家族性卵巢癌发病史的妇女CD125和TVS检测，随访中发现了9例卵巢癌(Ⅰ期4例，Ⅱ期1例，Ⅲ期4例)和7例卵巢良性肿瘤患者，9例卵巢癌中有4例CA125＞35 u/ml，7例经TVS诊断为卵巢癌，检测出5%的卵巢癌，大大高于普通人群。 小结 　　综上所述。目前尚未发现筛查早期卵巢癌单一、实用的特异性方法，大多数学者[20]认为，应根据患者的年龄或绝经情况、肿瘤家族史、盆腔是否有包块等综合应用几种方法来提高早期卵巢癌的诊断率，当前最广泛应用的是妇检，血清肿瘤标志物测定及TVS或TVCDI。对于高发人群如有卵巢癌家族史者除上述方法外还可用分子生物学方法检测相关的癌基因。遇有超声结果有疑问时还应加用MRI，达到早期发现卵巢的目的，从而提高卵巢癌的治疗效果。 参考文献 　　1 Schwartz PE,Taylor KJ.A Med,1995;27(5):519-528 　　2 Tamakoshi K et al.Gynecol Otet Invest,1995;39(2):125-129 　　3 Meier W et al.Aniticancer Res,1997;17(4B):2949-2951 　　4 Hakama M et al.J Med Screen,1996;3(1):40-42 　　5 Zeimet AG et al.Geburtshilfe Frauenheilkd,1995;55(4):195-199 　　6 Woolas RP et al.Gynecol Oncol,1995;59(1):111-116 　　7 Schutter EM et al.Gynecol,1998;69(1):56-63 　　8 Lerner JP et al.Am J Otet Gynecol,1994;170(1):81-85 　　9 van Nagell JR jr et al.Cancer,1995;76[10Sul]:2086-2091 　　10 Depriest PD et al.Gynecol Oncol,1997;65(3):408-414 　　11 Tingulstad S et al.Br J Oter Gynaecol,1996;103(8):826-831 　　12 Sawicki W et al.Clin Exp Otet Gynecol,1995;22(2):137-142 　　13 Anandakumar C et al. 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