白血病的化学治疗(长海医院血液科)
肿瘤治疗 2017-04-13 13:53肿瘤治疗www.zhongliuw.cn
白血病的化学治疗(长海医院血液科)
的化学治疗
第二军医大学长海医院血液科
中国人民解放军血液内科中心
造血与血液系统
造血器官：骨髓、脾、淋巴结（淋巴组 织）、单核-巨噬细胞系统
血液有形成份：红细胞、白细胞、血小 板
造血干细胞 ——
人体内所有血细胞的种子
是我国十大高发恶性肿瘤之一
我国发病率为2.76／10万
在我国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）
在儿童和35岁以下成人中则居第1位
白血病的发病率
类型 年发病率（发病数/10万人）
西方国家* 中国** (构成比%）
CML 1?2 0.36 13.4
CLL 2?3 0.05 1.7
AML 2?3 1.60 58.9
ALL 1?2 0.67 24.6
总计 5?10 2.71（0.38-5.82)
白血病分类与分型 FAB分型——急性髓细胞白血病
AML-M1 急性粒细胞白血病未分化型
AML-M2 急性粒细胞白血病部分分化型
AML-M3 急性早幼粒细胞白血病
AML-M4 急性粒单核细胞白血病
AML-M5 急性单核细胞白血病
AML-M6 红白血病
AML-M7 巨核细胞白血病
ALL 分型
L1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主
L2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 ， 大小不等
L3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致
急性白血病MIC(M)分型
细胞形态学 Morphology
细胞免疫学 Immunology
细胞遗传学 Cytogenetics
分子生物学 Molecular biology
白血病 临床表现
急性白血病细胞异常增生，弥漫性地浸润各种组织器官
骨髓：正常造血受抑，正常血细胞减少
红细胞减少：贫血
白血病减少：免疫功能受损，感染、发热
巨核细胞减少：血小板减少，出血
骨骼：骨关节疼痛，胸骨压痛
肝、脾、淋巴结：肝、脾、淋巴结肿大
遗传学
遗传学
遗传学
遗传学
遗传学
遗传学
白血病 疗效标准
完全缓解（Complete Remiion, CR）
部分缓解（Partial Remiion, PR）
未缓解（No Reoe, NR）
复发（Relae）
白血病 疗效标准
持续完全缓解（Continuous Complete Remiion, CCR）
长期存活 (Long term survival)
无病生存 (Disease free survival)
临床治愈 (clinically cured)
白血病的治疗
对症支持治疗
化学治疗
诱导分化和诱导凋亡治疗
放射治疗
生物治疗
造血干细胞移植
化学治疗
成人急性白血病
完全缓解 60~80%
长期生存 20~40 %
儿童急淋
完全缓解 90%以上
长期生存 70～80%
可以说，白血病已经不是不治之症
白血病治疗阶段示意图
白血病 化疗药物分类——按药物的性质
① 抗代谢类：如抗叶酸（氨甲蝶呤，MTX）、抗嘌呤（6巯鸟嘌呤，6TG）、抗嘧啶（阿糖胞苷，Ara-C）等；
② 烷化剂：如环磷酰胺（CTX）、环已亚硝脲（CCNU）；
③ 植物碱类：如长春新碱（VCR）、长春地辛(VDS)、Har；表鬼乙叉甙（VP16）、表鬼噻吩苷（VM26）；
④ 抗生素类：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）、去甲氧柔红霉素（IDA）
⑤ 酶类：左旋门冬酰胺酶（L-A）；
⑥ 激素：强的松（Pred）、地塞米松（Dex）；
⑦ 诱导分化类：全反式维甲酸（ATRA）、砷剂等。
白血病 化疗药物分类——按细胞周期动力学
① 细胞周期非特异性药物
② 细胞周期特异性药物
白血病 化疗药物分类——按作用机制
①直接与DNA发生共价结合的药物：如烷化剂环 磷酰胺（CTX）；
②干扰DNA生物合成的药物：如氨甲喋呤（MTX）、6巯鸟嘌呤（6TG）、阿糖胞苷（Ara-C）；
③插入DNA双螺旋，与其形成非共价结合物：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）；
④抑制有丝分裂的药物：如长春新碱（VCR）。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
（1）诱导缓解：基础方案：
VP方案：
长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w）
泼尼松（Pred，30～40 mg/m2/d）
85～95%的儿童急淋可在4～6周内获完全缓解率，
成人急淋CR率也达50%以上。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
VPL方案：
长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w）
泼尼松（Pred，30～40 mg/m2/d）
左旋门冬酰胺酶（ L-A（6000IU/m2/d×10）
可使儿童ALL的CR率达85～100%，成人ALL的CR率达70～85%
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
VDP方案：
长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w）
柔红霉素（DNR，30～45 mg/m2/d×3）
泼尼松 （Pred，30～40 mg/m2/d）
儿童ALL的CR率达85～100%
成人ALL的CR率达70～85%
5年无病生存率42%
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
V D C P方案：
VCR（1.4mg/m2/w，d1,d7,d15,d21）
DNR（30～45mg/m2/d,d1-3）
CTX（600mg/m2,d1,d15)
Pred（30～40 mg/m2/d, d1-15,其后缓 慢减量，直至第28天停药）
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
(2)缓解后治疗——巩固强化：
ALL诱导化疗达CR后，可应用原方案巩固1～2疗程，然后选用阿糖胞苷（Ara-C）与VP16、VM26或米托蒽醌等组成方案及大剂量MTX进行交替强化治疗。每月一次，至少6个疗程，然后适当延长强化疗间歇期。每2-4月1次，共3年。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
(2)缓解后治疗——维持治疗：
在强化疗的间歇期可考虑每月选用6MP (75mg/m2/d7天，休3天)、MTX（10mg/m2, 休9天）、CTX(100mg/m2/d7，休3天)，交替进行维持治疗，有助于延长缓解期。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
（3）中枢神经系统白血病的防治：
常用鞘内注射：
MTX 8～12mg/m2 和/或 Ara-C 20-30mg/m2
Dex 5mg/次
预防：每疗程一次及每次强化时一次。
治疗：隔日1次或每周3次，直到脑脊液 正常， 然后每次强化治疗或每4～6周重复1次
白血病 治疗——急性髓系白血病
(1) 诱导缓解：标准诱导缓解方案
DA3+7方案： DNR，40-60mg/m2，d1-3
Ara-C，100-200mg/m2，d1-7
CR率为55%～80%
HA7+7方案：可取代DA方案，疗效相似
三尖杉酯碱 4mg,d1-7
阿糖胞苷 100-200mg/m2，d1-7
白血病 治疗——急性髓系白血病
去甲氧柔红霉素（IDA，1213mg/m2）取代DNR与Ara-C组成的3+7方案
二线化疗药物：米托蒽醌、阿克拉霉素、AMSA、VP16和VM26与DNR的疗效（CR率）相似或稍优
白血病 治疗——急性髓系白血病
（2）缓解后治疗：
DA
HD-Ara-C
VM26+Ara-C
序贯交替强化，共6次，至少2疗程的HD-Ara-C（23g/m2，q12h，共36天，主要用于<60岁的AML）
其后不再进行维持治疗
白血病 治疗——急性髓系白血病
（3）诱导分化治疗：
全反式维甲酸（ATRA）——维生素A衍生物。
维甲酸衍生物有1500多种，统称为维甲酸类。
ATRA治疗M3的CR率高达80%以上，其中PML/RAR阳性的M3病人CR率可达95%
全反式维甲酸（all-tra retinoic acid，ATRA）
CML临床表现
常见症状和体征
? 乏力
? 体重下降/食欲减退
? 腹胀
? 脾肿大
实验室检查（慢性期）
? 白细胞增多（10~200×109/L或更高）
? 分类以中性粒细胞为主，伴嗜碱及嗜酸粒细胞增多
? 血小板增多
? 贫血（早期无）
慢性髓细胞白血病实验室检查
白细胞增多和/或者脾大而疑诊CML者，应进一步作以下检查：
全血细胞计数，细胞分类和血小板计数。
骨髓涂片和骨髓活检（明显或极度增生，以髓系为主，粒红比：15~20:1，AKP积分明显减弱或为0）
细胞遗传学分析（Ph染色体）
分子生物学检查（bcr-abl融合基因）
CML分期
CML的细胞遗传学异常 : Ph 染色体
Ph 染色体: t(9;22) 易位
bcr-abl 基因 具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白
CML的治疗反应类型
血液学反应：外周血细胞计数正常，监测病情不够敏感
细胞遗传学反应：Ph染色体减少或消失。监测病情较敏感
分子生物学反应：bcr-abl基因的减少或消失。监测病情最为敏感
慢性期CML的治疗目标
缓解症状，提高生存质量
使升高的白细胞数恢复正常
缩小肿大的脾脏，缓解其伴随的临床症状
缓解并发症，如骨髓过渡增殖所致的痛风
遗传学缓解
Ph染色体转阴
bcr/abl转阴
延长生存时间，临床治愈
CML的治疗选择
化疗
羟基脲与白消安
联合化疗
干扰素-
甲磺酸伊马替尼 (格列卫，STI571)
异基因造血干细胞移植 (Allo-HSCT)
伊马替尼的作用机制
造血干细胞移植
将正常造血干细胞种植到患 者体内，使其增殖分化，以替代患者病态的造血细胞，从而使患者的造血功能恢复正常
大剂量化疗/放疗+自体造血干细胞移植
提高疗效
预处理—目的 基本技术
治疗肿瘤：
最大程度清除患者体内残存的肿瘤细胞
为移植的干细胞留出空间，以便于其定 位、增殖分化
免疫抑制
治疗非肿瘤性疾病
免疫抑制、清除异常细胞及提供细胞植入 发的空间
预处理—方案 基本技术
白血病
环磷酰胺 120mg/kg
全身放射治疗 800-1000cGy
环磷酰胺 120mg/kg
VP16 900-1500mg/ m2
全身放射治疗 800-1000cGy
马利兰 4 mg/kg X 4天
环磷酰胺 60 mg/kg X 2天
造血干细胞移植 — 效果
异基因移植
慢粒白血病
长期无病生存率60-70%
急性白血病
长期无病生存率50-60%
重症再障
长期生存率60-70%
谢谢！
第二军医大学长海医院血液科
中国人民解放军血液内科中心
第二军医大学长海医院血液科
中国人民解放军血液内科中心
造血与血液系统
造血器官：骨髓、脾、淋巴结（淋巴组 织）、单核-巨噬细胞系统
血液有形成份：红细胞、白细胞、血小 板
造血干细胞 ——
人体内所有血细胞的种子
是我国十大高发恶性肿瘤之一
我国发病率为2.76／10万
在我国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）
在儿童和35岁以下成人中则居第1位
白血病的发病率
类型 年发病率（发病数/10万人）
西方国家* 中国** (构成比%）
CML 1?2 0.36 13.4
CLL 2?3 0.05 1.7
AML 2?3 1.60 58.9
ALL 1?2 0.67 24.6
总计 5?10 2.71（0.38-5.82)
白血病分类与分型 FAB分型——急性髓细胞白血病
AML-M1 急性粒细胞白血病未分化型
AML-M2 急性粒细胞白血病部分分化型
AML-M3 急性早幼粒细胞白血病
AML-M4 急性粒单核细胞白血病
AML-M5 急性单核细胞白血病
AML-M6 红白血病
AML-M7 巨核细胞白血病
ALL 分型
L1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主
L2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主 ， 大小不等
L3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致
急性白血病MIC(M)分型
细胞形态学 Morphology
细胞免疫学 Immunology
细胞遗传学 Cytogenetics
分子生物学 Molecular biology
白血病 临床表现
急性白血病细胞异常增生，弥漫性地浸润各种组织器官
骨髓：正常造血受抑，正常血细胞减少
红细胞减少：贫血
白血病减少：免疫功能受损，感染、发热
巨核细胞减少：血小板减少，出血
骨骼：骨关节疼痛，胸骨压痛
肝、脾、淋巴结：肝、脾、淋巴结肿大
遗传学
遗传学
遗传学
遗传学
遗传学
遗传学
白血病 疗效标准
完全缓解（Complete Remiion, CR）
部分缓解（Partial Remiion, PR）
未缓解（No Reoe, NR）
复发（Relae）
白血病 疗效标准
持续完全缓解（Continuous Complete Remiion, CCR）
长期存活 (Long term survival)
无病生存 (Disease free survival)
临床治愈 (clinically cured)
白血病的治疗
对症支持治疗
化学治疗
诱导分化和诱导凋亡治疗
放射治疗
生物治疗
造血干细胞移植
化学治疗
成人急性白血病
完全缓解 60~80%
长期生存 20~40 %
儿童急淋
完全缓解 90%以上
长期生存 70～80%
可以说，白血病已经不是不治之症
白血病治疗阶段示意图
白血病 化疗药物分类——按药物的性质
① 抗代谢类：如抗叶酸（氨甲蝶呤，MTX）、抗嘌呤（6巯鸟嘌呤，6TG）、抗嘧啶（阿糖胞苷，Ara-C）等；
② 烷化剂：如环磷酰胺（CTX）、环已亚硝脲（CCNU）；
③ 植物碱类：如长春新碱（VCR）、长春地辛(VDS)、Har；表鬼乙叉甙（VP16）、表鬼噻吩苷（VM26）；
④ 抗生素类：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）、去甲氧柔红霉素（IDA）
⑤ 酶类：左旋门冬酰胺酶（L-A）；
⑥ 激素：强的松（Pred）、地塞米松（Dex）；
⑦ 诱导分化类：全反式维甲酸（ATRA）、砷剂等。
白血病 化疗药物分类——按细胞周期动力学
① 细胞周期非特异性药物
② 细胞周期特异性药物
白血病 化疗药物分类——按作用机制
①直接与DNA发生共价结合的药物：如烷化剂环 磷酰胺（CTX）；
②干扰DNA生物合成的药物：如氨甲喋呤（MTX）、6巯鸟嘌呤（6TG）、阿糖胞苷（Ara-C）；
③插入DNA双螺旋，与其形成非共价结合物：如柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）；
④抑制有丝分裂的药物：如长春新碱（VCR）。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
（1）诱导缓解：基础方案：
VP方案：
长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w）
泼尼松（Pred，30～40 mg/m2/d）
85～95%的儿童急淋可在4～6周内获完全缓解率，
成人急淋CR率也达50%以上。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
VPL方案：
长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w）
泼尼松（Pred，30～40 mg/m2/d）
左旋门冬酰胺酶（ L-A（6000IU/m2/d×10）
可使儿童ALL的CR率达85～100%，成人ALL的CR率达70～85%
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
VDP方案：
长春新碱（VCR，1.4mg/m2/w）
柔红霉素（DNR，30～45 mg/m2/d×3）
泼尼松 （Pred，30～40 mg/m2/d）
儿童ALL的CR率达85～100%
成人ALL的CR率达70～85%
5年无病生存率42%
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
V D C P方案：
VCR（1.4mg/m2/w，d1,d7,d15,d21）
DNR（30～45mg/m2/d,d1-3）
CTX（600mg/m2,d1,d15)
Pred（30～40 mg/m2/d, d1-15,其后缓 慢减量，直至第28天停药）
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
(2)缓解后治疗——巩固强化：
ALL诱导化疗达CR后，可应用原方案巩固1～2疗程，然后选用阿糖胞苷（Ara-C）与VP16、VM26或米托蒽醌等组成方案及大剂量MTX进行交替强化治疗。每月一次，至少6个疗程，然后适当延长强化疗间歇期。每2-4月1次，共3年。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
(2)缓解后治疗——维持治疗：
在强化疗的间歇期可考虑每月选用6MP (75mg/m2/d7天，休3天)、MTX（10mg/m2, 休9天）、CTX(100mg/m2/d7，休3天)，交替进行维持治疗，有助于延长缓解期。
白血病 治疗——急性淋巴细胞白血病
（3）中枢神经系统白血病的防治：
常用鞘内注射：
MTX 8～12mg/m2 和/或 Ara-C 20-30mg/m2
Dex 5mg/次
预防：每疗程一次及每次强化时一次。
治疗：隔日1次或每周3次，直到脑脊液 正常， 然后每次强化治疗或每4～6周重复1次
白血病 治疗——急性髓系白血病
(1) 诱导缓解：标准诱导缓解方案
DA3+7方案： DNR，40-60mg/m2，d1-3
Ara-C，100-200mg/m2，d1-7
CR率为55%～80%
HA7+7方案：可取代DA方案，疗效相似
三尖杉酯碱 4mg,d1-7
阿糖胞苷 100-200mg/m2，d1-7
白血病 治疗——急性髓系白血病
去甲氧柔红霉素（IDA，1213mg/m2）取代DNR与Ara-C组成的3+7方案
二线化疗药物：米托蒽醌、阿克拉霉素、AMSA、VP16和VM26与DNR的疗效（CR率）相似或稍优
白血病 治疗——急性髓系白血病
（2）缓解后治疗：
DA
HD-Ara-C
VM26+Ara-C
序贯交替强化，共6次，至少2疗程的HD-Ara-C（23g/m2，q12h，共36天，主要用于<60岁的AML）
其后不再进行维持治疗
白血病 治疗——急性髓系白血病
（3）诱导分化治疗：
全反式维甲酸（ATRA）——维生素A衍生物。
维甲酸衍生物有1500多种，统称为维甲酸类。
ATRA治疗M3的CR率高达80%以上，其中PML/RAR阳性的M3病人CR率可达95%
全反式维甲酸（all-tra retinoic acid，ATRA）
CML临床表现
常见症状和体征
? 乏力
? 体重下降/食欲减退
? 腹胀
? 脾肿大
实验室检查（慢性期）
? 白细胞增多（10~200×109/L或更高）
? 分类以中性粒细胞为主，伴嗜碱及嗜酸粒细胞增多
? 血小板增多
? 贫血（早期无）
慢性髓细胞白血病实验室检查
白细胞增多和/或者脾大而疑诊CML者，应进一步作以下检查：
全血细胞计数，细胞分类和血小板计数。
骨髓涂片和骨髓活检（明显或极度增生，以髓系为主，粒红比：15~20:1，AKP积分明显减弱或为0）
细胞遗传学分析（Ph染色体）
分子生物学检查（bcr-abl融合基因）
CML分期
CML的细胞遗传学异常 : Ph 染色体
Ph 染色体: t(9;22) 易位
bcr-abl 基因 具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白
CML的治疗反应类型
血液学反应：外周血细胞计数正常，监测病情不够敏感
细胞遗传学反应：Ph染色体减少或消失。监测病情较敏感
分子生物学反应：bcr-abl基因的减少或消失。监测病情最为敏感
慢性期CML的治疗目标
缓解症状，提高生存质量
使升高的白细胞数恢复正常
缩小肿大的脾脏，缓解其伴随的临床症状
缓解并发症，如骨髓过渡增殖所致的痛风
遗传学缓解
Ph染色体转阴
bcr/abl转阴
延长生存时间，临床治愈
CML的治疗选择
化疗
羟基脲与白消安
联合化疗
干扰素-
甲磺酸伊马替尼 (格列卫，STI571)
异基因造血干细胞移植 (Allo-HSCT)
伊马替尼的作用机制
造血干细胞移植
将正常造血干细胞种植到患 者体内，使其增殖分化，以替代患者病态的造血细胞，从而使患者的造血功能恢复正常
大剂量化疗/放疗+自体造血干细胞移植
提高疗效
预处理—目的 基本技术
治疗肿瘤：
最大程度清除患者体内残存的肿瘤细胞
为移植的干细胞留出空间，以便于其定 位、增殖分化
免疫抑制
治疗非肿瘤性疾病
免疫抑制、清除异常细胞及提供细胞植入 发的空间
预处理—方案 基本技术
白血病
环磷酰胺 120mg/kg
全身放射治疗 800-1000cGy
环磷酰胺 120mg/kg
VP16 900-1500mg/ m2
全身放射治疗 800-1000cGy
马利兰 4 mg/kg X 4天
环磷酰胺 60 mg/kg X 2天
造血干细胞移植 — 效果
异基因移植
慢粒白血病
长期无病生存率60-70%
急性白血病
长期无病生存率50-60%
重症再障
长期生存率60-70%
谢谢！
第二军医大学长海医院血液科
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