胃肠肿瘤免疫治疗超进展能预测吗

 

免疫检查点阻断（ICB）治疗可诱发超进展疾病（HPD），然而，预测HPD及ICB疗效的生物标志物有限。因此，亟需探索可靠的新型生物标志物以更好地指导ICB治疗。

 

由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的一项队列研究显示，对于接受ICB的转移性胃肠道癌患者，基线血清单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、白血病抑制因子（LIF）和分化簇152（CD152）水平与HPD相关。转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）和结直肠癌（CRC）患者的血清白介素1受体拮抗剂（IL-1RA）水平和胃癌患者的脑源性神经营养因子（BDNF）水平的早期变化与ICB治疗反应相关[1]。

 

研究提示，这些血清学生物标志物或可帮助临床医生在ICB治疗之前识别那些有HPD的患者，并在早期阶段预测ICB治疗反应，从而为早期干预提供机会。

 

研究结果发表于《JAMANetworkOpen》。

 

研究者评论

 

沈琳教授告诉《医学界肿瘤频道》，一般来讲，5%~10%的实体瘤患者接受ICB治疗后会出现HPD。该研究探索性发现，这些血清蛋白的基线水平（MCP-1、LIF和CD152）和早期变化（IL-1RA、BDNF）可能有助于预测HPD，以及筛选可能从ICB治疗获益的患者，但仍需开展进一步的前瞻性研究来证实这些发现。

 

研究细节

 

该研究纳入56例接受ICB治疗的转移性胃肠道癌患者。在基线（治疗前）和初始治疗后2~3周收集血清样本，通过多重磁珠免疫测定法（MultiplexedBeadImmunoassays）检测了59种因子，包括细胞因子/趋化因子、生长因子和血清可溶性检查点相关蛋白，并评估其与ICB治疗反应之间的关联。

 

结果显示，发生HPD患者[5例（8.9％）]与无HPD的患者[51例（91.1％）]相比，基线血清MCP-1水平明显更低（53.4pg/mLvs106.4g/mL；P=0.02，图1B）。另外，分析基线血清MCP-1水平较低患者（16例）的血清LIF、PD-L2、IL-21和CD152水平发现，与无HPD患者相比，HPD患者的LIF水平较低（≤13.28pg/mL，图1C）、CD152水平较高（≥31.81pg/mL，图1D）。这意味着，这些血清生物标志物的基线水平有助于治疗前识别HPD患者。

 

对无HPD患者的血清蛋白水平的早期变化差异进行分析发现，IL-1RA和BDNF水平的早期变化是区分ICB治疗应答者和无应答者的两个最重要因素。

 

在所有无HPD患者中，应答者的早期血清IL-1RA水平较无应答者显著下降（?18.79％vs41.47％；P=0.002，图2B）。在ESCC和CRC患者中，应答者的早期IL-1RA水平较无应答者显著降低（SCC：-55.02％vs43.44％，P<0.001，图2C；CRC：-35.82％vs59.14％，P=0.04）。

 

然而，在所有无HPD患者中，应答者的BDNF水平较无应答者显著升高（33.08％vs-2.22％；P=0.02，图2D）。在胃癌患者中，应答者的BDNF水平高于无应答者（44.77％vs-26.2％，P=0.003，图2E）。

 

ESCC和CRC患者的血清IL-1RA的早期降低与无进展生存（PFS）更长相关（ESCC：未达到vs2.1个月，HR0.19，P=0.04，图3B；CRC：未达到vs2.1个月；HR0.06，P<0.001，图3D）。胃癌患者的BDNF水平早期升高与PFS更长有关（未达到vs4.2个月；HR0.15，P=0.03，图3F）。

 

此外，与高度微卫星不稳定（MSI-H）/DNA错配修复缺陷（dMMR）状态或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达相比，转移性ESCC或CRC患者的血清IL-1RA水平早期降低和转移性胃癌患者的血清BDNF水平早期升高能更有效地识别对ICB治疗有应答的患者（图3A、C、E）。

 

AVETUX试验联合方案的疾病控制率达92%，但研究终点未达到

 

Ⅱ期AVETUX试验（AIO-KRK-0216）结果显示，一线多药联合（化疗FOLFOX、EGFR抑制剂西妥昔单抗、PD-L1抑制剂Avelumab）治疗转移性结直肠癌（mCRC），临床活性令人大开眼界，疾病控制率（DCR）达92.3％，但未能达到PFS主要终点[2,3]。

 

研究结果近日在2019年第34届美国癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布（图4）。

 

主要研究者、德国Hamburg-Eppendorf大学JosephTintelnot指出，中位随访16.2个月后，仍有超过80%的患者生存。该联合方案治疗的耐受性良好，没有意外或增加的毒性。目前正在进行的研究旨在明确治疗反应与PFS终点之间的脱节情况。

 

研究细节

 

研究已证明，抗PD-1/L1单药对于具有MSI-H的肿瘤患者有治疗活性。然而，对于微卫星稳定（MSS）的肿瘤（在mCRC中占大多数），免疫疗法的作用尚待确定。

 

鉴于基于奥沙利铂的化疗联合西妥昔单抗可诱导免疫原性细胞死亡。研究人员假设，在一线FOLFOX-西妥昔单抗治疗中添加PD-1/L1抑制剂，可改善mCRC的预后。为此，他们设计并开展了单臂Ⅱ期AVETUX试验。

 

该试验纳入先前未经治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，给予FOLFOX、西妥昔单抗和Avelumab的联合方案治疗，直至行二次切除、疾病进展或出现毒性。

 

主要终点为12个月的PFS；研究者预设，化疗联合西妥昔单抗治疗的12个月PFS率可达到40％，添加Avelumab则可提高至57%。次要终点包括总缓解率（ORR）、耐受性以及转化研究评估的PD-L1表达和循环肿瘤DNA水平。

 

结果显示，共纳入43例患者，中位年龄为62岁，男性占2/3。92％患者的原发肿瘤位于左侧。3/4患者有肝转移，1/3患者有肺转移，1/2患者有淋巴结受累。除3例患者外，其余患者均具有MSS肿瘤。

 

安全性分析（纳入38例患者）显示，最常报告的3/4级不良事件包括：感染（32％）；腹痛和下消化道症状（24％）；皮肤反应（21％）；贫血和其他血液疾病（18％）；输液相关事件（16％）；认知、神经和精神障碍（16％）；感觉性周围神经病（16％）;恶心/呕吐（13％）；肌酐和/或肝酶升高（13％）；血肿/血栓栓塞（13％）。

 

疗效分析显示，中位PFS为11.1个月，12个月PFS率为40%，远低于预设终点（57%）。在37例可评估患者中，4例（11％）获得完全缓解，26例获得部分缓解（70％），4例患者在治疗期间疾病稳定，DCR率为92％。中位随访16.2个月后，总生存（OS）率达到了84％的稳定水平。

 

转化研究表明，PFS与T细胞多样性、肿瘤浸润淋巴细胞或PD-L1表达的总阳性评分之间无明显关联。

 

来自下一代测序的数据显示，26例患者通过液体活检可检测到突变，但表达从治疗开始立即下降。

 

EGFR耐药性监测表明，1例患者出现了耐药性KRAS克隆，但在基线或随访中均未发现可检测到的EGFR突变。2例患者在基线时检测到RAS突变，其经治疗“立即并持续抑制”。

 

晚期胃/胃食管连接部癌：Avelumab维持治疗未能延长总生存

 

JAVELINGastric100研究旨在不可切除的局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管连接癌患者中，评估Avelumab作为一线维持治疗的疗效和安全性。结果显示，该研究未能达到其主要终点[4]。

 

协调研究者、德国Johannes-Gutenberg大学MarkusM?hler表示，晚期胃癌是一种难以治疗的肿瘤，需要进一步治疗的需求尚未满足。此外，它很少具有免疫原性，至今尚无任何免疫检查点抑制剂表现出优于目前标准化疗的疗效。由于尚未确定将免疫疗法纳入连续治疗的理想策略，因此，JAVELINGastric100研究的结果将为增进对该挑战性疾病的理解和潜在治疗选择提供重要信息。

 

研究细节

 

在该项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期试验中，研究者共招募了805例未接受化疗的转移性或局部晚期疾病患者（不管PD-L1表达情况如何），均给予奥沙利铂和5-氟尿嘧啶或卡培他滨诱导化疗12周。

 

化疗12周后，研究者将未发生疾病进展的患者（499例）随机分配，给予抗PD-L1单抗Avelumab维持治疗，或继续使用相同化疗方案治疗直至疾病进展。另外，对于不适合进一步化疗的患者，给予最佳支持治疗。

 

主要终点是整体人群以及PD-L1阳性人群[定义为PD-L1表达≥1％]的OS。

 

结果表明，在意向性治疗人群（499，HR=0.91，95％CI0.74-1.11）或PD-L1阳性人群（n=54，HR=1.13，95％CI0.57-2.23）中，Avelumab维持治疗均不能延长患者的OS。

 

Avelumab的安全性与以前研究报道的一致，未发现新的安全问题。